一剂新冠病毒疫苗能保护您免受所有变种吗？- 彭博社

731的照片插图; 照片：Alamy随着Covid-19在2020年初开始传播，一开始王琳发的一个想法是测试曾经幸存于先前冠状病毒爆发的人的血液。这位病毒学家在新加坡国立大学杜克大学医学院工作，这是杜克大学和新加坡国立大学的合作项目，他已经研究蝙蝠传播的病毒数十年。他曾帮助证明，2003年导致近800人死亡的SARS-CoV-1很可能是从蝙蝠传播给人类的。王的新理论是，从原始SARS康复的人可能携带可以帮助对抗新冠状病毒SARS-CoV-2的抗体。

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最初，实验失败了。王测试的患者只对旧版SARS产生了抗体。但随着今年初开始传播的多种Covid变种，他决定再次测试这些患者。到了这个时候，许多新加坡SARS幸存者也接种了Covid疫苗，提供了一组罕见的免疫系统，这些免疫系统已经接触过这些相关冠状病毒的蛋白质。

王在新加坡的办公室。摄影师：朱莉安娜·谭为彭博商业周刊拍摄王发现的事情让他大吃一惊。接种Covid疫苗后，SARS患者产生了类似超级抗体的东西，可以阻止两种SARS病毒和多种其他冠状病毒。所有八名患者都有抗体，在试管实验中，这些抗体中和了从未感染人类的五种不同蝙蝠和穿山甲冠状病毒株。这些结果于8月发表在新英格兰医学杂志上，提供了一个最有力的证据，表明一种通用冠状病毒疫苗是可能的。

需求正在增长——正如公共卫生官员深知的那样，仅在20年内就出现了三种新的冠状病毒疾病：首先是非典，然后是2012年的中东呼吸综合症，现在是新冠肺炎。在距离新加坡中央商务区几公里远的13楼实验室里，王正在研究一种原型疫苗，该疫苗可能会产生与他在接种新冠疫苗后幸存的非典患者中看到的广泛免疫反应相同类型的免疫反应。他的疗程结合了含有新冠刺突蛋白的第一针和含有混合非典蛋白的第二针。如果有效—王说小鼠实验结果令人鼓舞—该疫苗可能在出现新冠26或非典3的情况下投入使用。

“我们希望有一种广谱保护性的东西，这样当下一个病毒从动物传播到人类时，我们已经有了手头上的疫苗，”总部位于奥斯陆的全球非营利组织流行病预防创新联盟的疫苗研究与开发负责人梅兰妮·萨维尔说。CEPI计划在未来五年内投入2亿美元开发广谱冠状病毒疫苗。该计划下的第一笔资助于11月授予以色列的 MigVax Ltd.，这是一家众筹初创公司，致力于研发一种“变种免疫”的新冠疫苗片剂。

广谱疫苗可以提供一种可随时使用的武器，用来对抗奥密克戎等威胁，奥密克戎比以往任何已知变种都有 更多的突变，研究人员和政府正在争分夺秒地了解并开发增强剂。宾夕法尼亚大学研究员德鲁·韦斯曼在奥密克戎被命名前告诉我：“在德尔塔之后会有其他变种，直到我们用尽希腊字母。”“通过制作增强剂，你总是落后一步。”

Weissman，开创了辉瑞和莫德纳mRNA疫苗中使用的关键技术，是那些致力于研发泛冠状病毒疫苗的人员之一。最初，这类疫苗可能会专注于新冠病毒的近亲，但更宏大的目标是保护免受各种冠状病毒的侵害，包括引起普通感冒的几种毒株。考虑到自然界中潜伏的大量蝙蝠冠状病毒，我们有充分理由期待更多类似新冠疫情的发生。美国国家过敏和传染病研究所所长、乔·拜登总统的首席医疗顾问安东尼·福奇表示，未来可能会出现“与目前情况一样糟糕甚至更糟糕”的疫情。他说：“与其对下一次疫情做出反应，关键是开发一种可以抵御所有冠状病毒变种的疫苗。”

刊登在Bloomberg Businessweek，2021年12月13日。立即订阅。图片插图：731；照片：Alamy；Getty Images今年9月，福奇的机构宣布向哈佛大学、杜克大学和威斯康星大学的科学家们提供3630万美元用于泛冠状病毒疫苗研究。除了一些生物技术公司，还有十几个学术团队正在研究这个问题。杜克大学等几所美国大学的实验室已经制作出原型，展示了在动物身上强大的跨病毒免疫反应，包括对SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和一些相关的蝙蝠冠状病毒的反应。沃尔特·里德陆军研究所也有一种疫苗显示出对多种冠状病毒的潜在效果：其配方正在进行第一阶段人体试验，是少数能够达到这一阶段的疫苗之一。

重要问题仍未得到解答，比如应该瞄准病毒的哪些部分、哪种技术效果最好，以及疫苗应该有多广泛的作用。辉瑞公司、莫德纳公司等许多主要新冠疫苗公司目前并未大举投资，而是在等待学术研究结果。辉瑞公司首席科学官米凯尔·多尔斯滕表示，鉴于现有疫苗有效，mRNA疫苗可以快速更新，转而研发全冠病毒疫苗可能是“一场危险的游戏”。多尔斯滕表示：“我们在关注，但目前更多是学术性的方法。我会说坚持有效的方法。”他还提出，疫苗随时间逐渐失效可能会成为比变种更大的问题，而全面疫苗未必能解决这个问题。

莫德纳首席执行官斯蒂芬·班塞尔也在研发针对beta、delta和omicron变种的mRNA增强剂，称全面疫苗是“一个好主意”，并表示一旦有可行的选择出现，他将乐意与他人合作开发。但他警告称，研究人员多年来一直在研发全面流感疫苗，但没有取得突破。

科学家长期以来一直梦想着研发一种可以消除每年接种流感疫苗的疫苗。尽管有几项试验正在进行，但尚未取得突破。困难在于变异的速度：流感变异迅速。冠状病毒的进化速度存在激烈争议，但鉴于早期尝试取得的有希望的结果、冠状病毒从其他物种跨界传播的频率不断增加，以及新冠疫情给人类和财务带来的巨大代价，开发全面疫苗的理由仍然十分充分。加州理工学院的结构生物学家帕米拉·比约克曼表示：“不采取任何行动是疯狂的。全球行动就像‘哇，我们解决了这个问题’是非常短视的。”

流感疫苗的历史提供了一个案例教训。早期的疫苗是在1940年代由密歇根大学病毒学家托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis）与美国军方合作开发的，当时军方担心在拥挤的兵营中肆虐的流行病。弗朗西斯和他的门徒乔纳斯·索尔克（Jonas Salk），使用受精鸡蛋培育疫苗的方法，这种方法今天仍然广泛使用。第一批疫苗在许多研究中显示出强大的功效。1945年，一种流感B疫苗给在大学接受专业培训的军队人员接种，证明有效率为88%，与mRNA Covid疫苗报告的90%以上的有效率相差无几。研究人员很快意识到，毒株可能会年复一年地演变，导致疫苗与病毒不匹配。但他们乐观地认为这是可以控制的。“对于针对各种流感病毒进行日益广泛和有效的预防性免疫接种的前景是非常有希望的，”弗朗西斯在1953年的一篇出版物中总结道。

早期的流感疫苗含有两种病毒株，然后在1970年代增加到三种，最终在过去十年增加到四种。研究重点主要集中在攻击病毒表面上最丰富的蛋白质——血凝素，流感疫苗每年的选择都基于其产生抗体的能力。但在疫苗的历史上，医生们长时间无法准确衡量疫苗在现实世界中的表现。在20世纪90年代开始使用现代病毒载量测试——与今天用于明确诊断Covid的PCR测试相同，使研究人员能够更仔细地研究现实世界中流感疫苗的表现，慢慢地变得清楚，结果变化很大，并且在中等水平上达到顶峰。自2004年以来，尽管随着扩大的政府建议，越来越多的美国人口每年接种疫苗，但根据疾病控制和预防中心的数据，疫苗在现实世界中的有效性仅在10%到60%之间变化。大多数年份，大约在40%到50%之间。

人类冠状病毒

*截至2020年12月在美国。

数据：彭博报道，世界卫生组织，JAMA，Nature

多年来，研究人员推出了使用更现代、更快速生产方法的流感疫苗，包括在昆虫细胞中培养的基因工程流感疫苗，但在疗效方面并没有取得突破。直到2009年H1N1流感在全球蔓延之后，开发能够对抗所有毒株的通用疫苗的努力才真正加速。他们距离实现这一目标还有很多年。“这就是我所说的过去的错误，”美国国家过敏和传染病研究所的呼吸疾病研究员马修·梅莫利说。“我们并没有付出任何努力。我们变得自满，说我们有疫苗，它还行。”2020年5月，梅莫利和另外两名同事在NPJ Vaccines上发表了一篇文章，呼吁立即展开通用冠状病毒疫苗的研究。“我不希望再花50年时间做出同样的决定，”他说。

新冠疫苗采用比大多数流感疫苗更先进的技术，但与流感疫苗一样，迄今为止它们主要集中在最明显的目标上——在它们的情况下，SARS-CoV-2用于进入细胞的尖刺蛋白。mRNA疫苗使身体产生数百万份蛋白质的副本，刺激强大的免疫反应。鉴于Moderna和Pfizer-BioNTech疫苗所展示的令人印象深刻的疗效，这显然是一种明智的策略。（由强生、阿斯利康等公司制定的稍微更为成熟的方法也显示出了强大的效果。）Pfizer和Moderna正在测试针对特定毒株的增强剂，这些增强剂可以定期推出，就像每年更新流感疫苗一样。他们的mRNA技术使研究人员能够轻松地将针对多种变种的疫苗合并成一种疫苗，而mRNA疫苗可以比制作流感疫苗所使用的技术更新得更快。研究人员谨慎乐观地认为，这些增强剂将有助于提供更持久的保护，使人们免受任何变种引起的新冠病毒症状。

长期来看，依赖现有疫苗的更新仍然存在风险，可能会使人们容易受到攻击。当前正在肆虐世界的冠状病毒变种似乎比主要毒株更能逃避疫苗诱导的抗体，尽管总体保护力仍然强大。理论上，病毒关键部分的几次突变可能会削弱疫苗的效果，迫使人们赶紧跟进。更不用说，新的蝙蝠冠状病毒可能会在某一天出现。

加州理工学院的结构生物学家Bjorkman在她的职业生涯中大部分时间都在徒劳地尝试开发针对HIV的疫苗，HIV是迄今发现的变异速度最快的病毒之一。当新冠疫情出现时，她开始阅读那些在2020年之前从事冠状病毒研究的少数科学家的旧论文。“我阅读的每一篇冠状病毒研究人员的论文都说，只是时间问题，我们就会因为冠状病毒引发一场大流行，”她回忆道。然而，据她所知，没有任何资助机构持续投资以开发广谱疫苗。

现在Bjorkman已将注意力转向了这项任务。她与牛津的研究人员合作，正在测试一种纳米颗粒——这是一种无害的、类似病毒大小的蛋白结构，其中包含来自多达八种冠状病毒的尖刺蛋白的关键部分。当她在小鼠身上尝试这种疫苗时，发生了一件了不起的事情：它产生了可以中和未包含在疫苗中的冠状病毒的抗体。她在一月份发表了结果，但几乎没有人关注。一些关注的人问为什么需要这种方法。然而，一旦德尔塔变种在夏季变得普遍，潜在合作者的电话开始涌入。

Bjorkman礼貌：Pamela BjorkmanBjorkman的团队是至少有四个团队之一，他们正在使用纳米颗粒开发泛冠状病毒疫苗，这些颗粒可以装饰上来自不同冠状病毒的数十个片段。这些蛋白质会组装成具有24个或更多面的对称球体，其中连接着来自一个或多个病毒的免疫刺激片段。一些现有的疫苗，包括默沙东公司（Merck & Co.）针对人类乳头状瘤病毒的疫苗，是基于空病毒颗粒的，这是一种纳米颗粒的形式。但是，更新的、模块化的纳米颗粒疫苗是由各种非病毒蛋白质构建的。Bjorkman的混合搭配纳米颗粒是基于牛津大学开发的一种合成设计，是一个60面的笼子。

纳米颗粒的美妙之处在于免疫系统将其识别为病毒，为比单一蛋白质方法更广泛的疫苗接种奠定了基础。而且，由于它们允许将来自多种冠状病毒的尖刺放置在单个颗粒上，它们理论上可以触发免疫细胞产生能够中和许多类似病毒的交叉作用抗体。使用纳米颗粒，一个产生抗体的细胞“同时看到了非常小的空间中的多个尖刺，”沃尔特·里德陆军研究所的疫苗研究员Kayvon Modjarrad说。“我们认为它可能产生了更广泛的反应，针对尖刺蛋白的所有部分，并产生了每种类型的抗体。”他说，研究人员可能不需要将每种已知的冠状病毒都放到纳米颗粒上来诱导广泛的保护，只需要一个代表性样本。

沃尔特·里德科学家使用的基于铁蛋白的纳米颗粒模型。来源：保罗·V·托马斯，阿瑟·梅洛，M·戈登·乔伊斯，凯文·莫贾拉德莫贾拉德及其同事已开发出一种基于铁储存蛋白质铁蛋白的纳米颗粒疫苗，其中连接了八个Covid刺突蛋白。在实验室动物上的测试中，它产生了针对SARS和Covid病毒的中和抗体；由美国政府赞助的第1阶段试验结果将很快公布。剑桥市的VBI疫苗公司的第三种纳米颗粒注射剂在实验室测试中被发现能产生强大的抗体，针对多种Covid变种和一种名为OC43的冷病毒。另外，杜克大学和华盛顿大学的另外两种纳米颗粒注射剂在动物实验中表现出前景，这些实验结果于今年发表在顶尖科学期刊上。杜克大学团队及其合作者于9月从美国国立卫生研究院获得了1750万美元的资助，这是迄今为止该机构用于泛冠状病毒疫苗的最大一笔资金；此前，由于外部评审员认为没有必要，2020年的一项政府资助提案被拒绝，这是根据杜克大学人类疫苗研究所所长巴顿·海恩斯的说法。

另外，还有另一种非常有前景的泛冠状病毒疫苗技术：mRNA，这将使人体细胞负责生产疫苗，就像现在可用的Covid疫苗一样。与大多数其他选择不同，制造mRNA疫苗不涉及在活细胞中培养蛋白质或病毒，因此在大规模生产上更为简单。今年早些时候，北卡罗来纳大学病毒学家大卫·马丁内斯及其同事通过设计原型疫苗迈出了实现多冠状病毒mRNA疫苗的重要一步，这些疫苗指导细胞产生混合刺突蛋白。这些蛋白将多种人类和蝙蝠冠状病毒的基因编码片段混合在一起，从而诱导出广泛的免疫反应。“你可以从一个近亲冠状病毒中提取片段并将其插入疫苗中，”马丁内斯解释道。“现在你已经使刺突疫苗更加广泛了。”

UNC研究人员测试的一种疫苗指导细胞产生一个由SARS尖峰的三分之一、原始Covid-19尖峰的三分之一和名为HKU3-1的蝙蝠冠状病毒尖峰的三分之一组成的尖峰蛋白。接种该疫苗的实验小鼠对SARS、Covid以及未包含的另一种蝙蝠冠状病毒株具有保护作用，研究人员在六月份的《科学》杂志中报告了这些结果。在《科学》杂志中报道的。

许多抗体是针对感染和mRNA疫苗产生的，它们针对尖峰蛋白的商业端，即顶部与人类细胞上的受体结合的部分。但这部分会迅速突变，因此许多科学家正试图引导免疫反应朝着在相关病毒之间不太可能不同的蛋白部分。哈佛医学院的生物学家Duane Wesemann一直在比较接种疫苗或患有轻微Covid的人的血样，以尝试确定设计通用疫苗的最佳策略。他发现，先前患有Covid的患者一开始产生的抗体比例较少，但种类更广泛，而那些对多种冠状病毒起作用的抗体往往靶向尖峰的底部部分，并且较少见。华盛顿大学的研究人员与总部位于旧金山的Vir生物技术公司合作，已经确定了一些罕见的抗体，这些抗体靶向Covid尖峰的底部茎，并可以中和许多其他冠状病毒，包括SARS 1、MERS病毒，甚至一些普通感冒病毒，根据八月份在《科学》杂志中报道的结果。除了为设计泛冠状病毒疫苗提供线索外，这项工作还可能导致对已被诊断出患有Covid的人提供单克隆抗体治疗。

最后，一些研究人员不仅试图打击蛋白质尖刺，还试图刺激免疫反应的其他方面。总部位于旧金山附近的生物技术公司Gritstone Bio Inc.专注于疫苗，同时也增强免疫系统对病毒的另一主要防线，杀伤性T细胞，这些细胞可以识别并摧毁感染病毒的细胞。由于T细胞瞄准的是不太可能突变的内部病毒蛋白质，它们提供的保护可能不像纯粹基于尖刺的疫苗那样容易受到病毒变种的影响。Gritstone正在测试几种疫苗，这些疫苗使用mRNA指导细胞产生来自Covid的尖刺蛋白，就像现有疫苗一样，但还添加了第二种冠状病毒蛋白质核衣壳蛋白，这是T细胞的靶点。目标是一种刺激它们对不同相关病毒之间差异不大的蛋白区域的注射。一项试验正在英国进行，使用这种策略作为增强剂，而另一项人体试验计划于2021年底在南非开始。

从长远来看，开发一种通用冠状病毒疫苗可能最困难的部分可能是经济，而不是科学。目前，最明显的商业激励与创建和制造泛冠状病毒疫苗相冲突。像Moderna和辉瑞这样的大公司预计今年和明年将通过销售他们的Covid疫苗和增强剂赚取数百亿美元。如果德尔塔和奥密克戎等变种不断出现，这些公司有望通过调整他们现有的产品，推出第四、第五和第六次增强剂而继续获利。这可能会减少他们优先考虑可能永久解决问题的泛变种疫苗的动力。

“辉瑞和莫德纳不会资助它，”西雅图传染病研究所负责人Corey Casper说，该研究所也在研发泛冠状病毒疫苗。 （对于这一说法的评论请求，辉瑞表示增强剂仍然是“目前可用的最佳策略，用于防范流行的关注变种。”莫德纳否认会延迟推进用于保护其现有业务的通用疫苗。）卡斯珀估计进行大规模试验和制造将需要6亿美元，称这是“为了获得如此巨大回报而进行的一笔小投资。”

尽管如此，与公共需求和商业现实之间的大部分冲突一样，很可能需要大量政府和非营利性资金。目前尚不清楚所有资金将来自何处或哪些国家将提供资金，尽管CEPI表示致力于推动泛冠状病毒疫苗的研发。最终，各国也是最有可能的购买者，如果没有确保疫苗将被购买和储备，公司可能不会继续前进。卡斯珀表示，自奥密克戎出现以来，他一直“不停地打电话”给似乎非常了解需求的政府官员。然而，在资金方面，他主要听到的是“口头支持。”

如果政府储备了疫苗，Jason McLellan说，这些疫苗可以迅速提供给最脆弱的人群，为病毒特异性干预措施的开发争取时间。 “你可以获得一种疫苗，对许多现有冠状病毒或未来冠状病毒可能有60%至70%的有效性，可以在流行病初期使用以减轻第一波疫情，”麦克莱兰解释道。“想象一下，如果我们在2020年2月或3月拥有一种有效率为60%至70%的疫苗，那将如何帮助减少住院人数。”

王，杜克-国立大学医学院的病毒学家，仍然乐观地认为政府和公司会看到投资的智慧。他计划在新加坡的高层实验室里花费数月甚至数年的时间，完善他的疫苗候选者。如果动物实验看起来很有希望，他希望会有更多资金用于进行人体试验并进行生产。王说：“在新冠疫情之前，这是不可想象的。”“世界已经改变了。这被称为预防性疫苗开发。”