Moderna (MRNA)在新冠疫苗之后将瞄准HIV、癌症、流感和寨卡病毒 - 彭博社

马萨诸塞州Moderna工厂的洁净室。

摄影师：彭博商业周刊的Philip Keith一年前，Moderna公司是一家没有盈利产品的公司，拥有一项有前途但完全未经证实的技术。其实验性药物和疫苗从未完成过大规模试验。专家对其即将进入第三阶段试验的mRNA基因的Covid-19疫苗的效果如何与更老、更成熟的疫苗技术相比意见不一。

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今年，Moderna可能提供10亿剂Covid疫苗，并带来190亿美元的收入。它成为罕见的生物技术公司，没有被更大、更成熟的公司吞并或分成利润。其市值于7月14日首次达到1000亿美元，超过了拜耳公司等老牌公司以及三十年前成立的生物技术同行。

刊登于彭博商业周刊，2021年7月19日。立即订阅。图片：731Moderna及其主要mRNA竞争对手辉瑞公司和BioNTech SE合作伙伴关系，他们迅速研发出的疫苗为结束大流行做出了重要贡献。具有强效性、稳定供应和没有引起停滞的安全问题（官员正在密切监测青少年和年轻成年人中罕见的心脏炎症病例），mRNA疫苗已成为首选疫苗，至少在能够获得这些疫苗的国家。

但对于Moderna首席执行官斯蒂芬·班塞尔来说，新冠疫苗只是一个开始。他长期以来一直承诺，如果mRNA技术有效，将会开创一个巨大的新行业，能够治疗从心脏病到癌症再到罕见遗传病等几乎所有疾病。Moderna正在进行这三类疾病的药物试验，班塞尔表示，他的公司还可以成为主要的疫苗生产商，开发针对新兴病毒如尼帕病毒和寨卡病毒以及更为人熟知但难以针对的病原体如HIV的疫苗。

在过去的40年里，已发现了50多种新的人类病毒。只有三种获得了授权的疫苗。班塞尔将这视为一个机会。“我们将彻底颠覆疫苗市场，”他在位于麻省剑桥市的Moderna总部的五月底采访中说道，该总部占据了麻省理工学院校园北部一座10层楼高的建筑。瑞士药企诺华AG在附近的一栋楼里设有实验室，辉瑞和默克公司的办公室则在几个街区之外。

班塞尔摄影师：亚当·格兰兹曼/彭博社48岁的班塞尔穿着一件熨烫整洁的蓝色衬衫，深蓝色牛仔裤，配着黑色爱马仕腰带。作为一名狂热的跑步者，他在现实中看起来比在频繁的虚拟会议中显得更加苗条。在采访中，他反复站起来在白板上绘制新冠疫情可能的发展情况。一张图表预测季节性波动，每年逐渐减少但仍然显著。另一张图表展示了疫苗有效性随时间可能的衰减情况，像他公司生产的mRNA疫苗一开始处于最佳位置，但逐渐下降。这一信息与Moderna的业务前景完美契合：各国可能会想要尽快储备增强剂。“我母亲72岁，患有白血病，”他说。“我不希望她在秋天没有接种增强剂。”

该公司拥有针对10种正在进行或即将进行人类试验的病毒的疫苗。其中包括三种新冠病毒的增强剂正在进行中期试验，一种季节性流感疫苗在7月开始了第一项人体研究，以及计划于今年晚些时候开始研究的HIV疫苗。除了新冠病毒疫苗之外，最进展最远的是针对巨细胞病毒的疫苗，这是一种通过体液传播的普遍存在的致病微生物，是导致先天缺陷的常见原因；该疫苗计划今年在育龄妇女中开始第三阶段试验。从长远来看，Moderna的目标是开发一种每年一次的超级疫苗，可以抑制包括新冠病毒、流感等在内的多种呼吸道疾病。“我们的目标是在每年8月或9月在您当地的CVS或GP接种几种mRNA疫苗，” Bancel说。

现在来到了困难的部分：在实现这一承诺的同时，要保持领先于全球几乎所有其他疫苗公司，因为它们正在迅速投资于mRNA。未来，Moderna将不再有大流行来突显mRNA相对于老技术的最明显优势——速度和灵活性。未来的疫苗和药物通常将不得不经历美国食品药品监督管理局的正常批准流程，这意味着需要更长时间的跟踪以收集数据和6至10个月的审查时间表。这个时间框架将为操纵mRNA的竞争对手和老技术提供竞争空间。

辉瑞与合作伙伴BioNTech已成为mRNA制造业巨头，预计今年将生产30亿剂；到目前为止，它还主导着mRNA疫苗的国外分发。另一种疫苗，来自德国的CureVac NV，采用了一种不同的mRNA方法，在6月发布的第三阶段试验数据中仅证明有效率为48%，但另一种来自中国的Walvax Biotechnology Co.的疫苗将很快在七个国家开始第三阶段测试。

更为成熟的技术也在重新确立自己的地位。6月14日，诺瓦瓦克斯公司表示其重组蛋白疫苗在美国和墨西哥近3万人试验中的有效率为90%，副作用相对较少，基本上与最佳mRNA疫苗的效果相当。疫苗巨头赛诺菲和葛兰素史克公司正在进行基于蛋白质的新冠疫苗的三期试验，可能会在年底上市。

SVB利灵克有限责任公司的分析师Mani Foroohar称Moderna在新冠疫苗方面的成就“令人叹为观止”。但他也表示，目前尚不确定这类疫苗在对抗其他病毒性疾病时是否具有明显的优势。而这种技术在治疗癌症等非传染性疾病中可能发挥的作用有多大尚不清楚。因此，尽管公众的期望是无限的，他说，“收入机会并不是无限的。”

Moderna的一个洁净室里的工人。摄影师：彭博商业周刊的Philip Keith对于Bancel和其他投入大量资金到微小RNA链中的人来说，答案在于速度和适应性这两个关键优势。在其核心，mRNA疫苗是一种模块化技术；它们传递遗传密码，告诉细胞如何制造引发免疫反应的病毒蛋白质，然后细胞从那里开始辛苦工作。现在Moderna已经盈利，并持有近80亿美元现金——根据彭博亿万富翁指数，Bancel自己的股份，包括期权，价值约70亿美元，它可以通过改变放入mRNA的遗传密码迅速而积极地进入众多新应用领域。例如，尽管Moderna的疫苗似乎对目前激增的德尔塔变种表现良好，但如果需要，公司可以轻松将突变引入疫苗中。Bancel说：“我们不必引入新技术或新流程，”“这完全是一回事。”

当班塞尔十年前离开法国诊断公司BioMérieux SA的高级职位，成为Moderna的第二名员工时，信使RNA可能在医学上有用的想法是激进的。当时，这种分子进化为从细胞核中的DNA携带蛋白质蓝图到合成蛋白质的区域，被实验室科学家认为是脆弱且难以处理的。当mRNA被人为地插入人体时，免疫系统会将其识别为威胁并攻击它。由于mRNA的功能是临时的，全身各处都有的酶可以分解它。这两种情况对于药物或疫苗都不是理想的结果。

从2005年开始，宾夕法尼亚大学的两位研究人员Katalin Karikó和Drew Weissman设法略微修改mRNA，使其在体内产生较少的免疫反应。当时这一发现并未受到太多认可，但事实证明这是一项关键进展。（Katalin于2013年离开宾大加入BioNTech。）2010年，由风险投资公司Flagship Pioneering资助的哈佛大学和麻省理工学院的三位科学家接受了这一想法，并于次年创立了Moderna，随后邀请班塞尔加入。Moderna和BioNTech后来获得了宾大的技术许可。

班塞尔回忆在换工作之前告诉妻子，mRNA概念成功的可能性为5%，但如果成功，将是巨大的。班塞尔在随后的一年向Moderna现任总裁史蒂芬·霍格推销公司时，霍格说，他的反应是，“他要么很聪明，要么很疯狂。”当时的霍格是麦肯锡公司的合伙人，拥有医学学位，他对做一些对社会影响更大的事情很感兴趣。他慢慢接受了班塞尔的观点，即如果mRNA疗法奏效，“将真正改变医学。”

“聪明的国家正在说，‘我宁愿早两个月，也不愿晚两个月’”

mRNA疫苗背后的概念很简单。当这些注射将蛋白质制造指令带给细胞时，它们有效地将它们转变成微小的疫苗工厂。这使开发者能够简化通常混乱的制造过程。例如，许多流感疫苗是在鸡蛋内制造的，甚至较新的基因工程疫苗仍然需要在活细胞的大桶内生长病毒蛋白质。绕过这些步骤让mRNA疫苗制造商能够相当快速地转变方向。他们似乎也相对容易制造涉及多种病毒蛋白质的复杂疫苗。

“mRNA的一切都更简单，”美国国家过敏和传染病研究所(Niaid)疫苗研究中心副主任巴尼·格雷厄姆说。自2017年以来，他的实验室一直与Moderna正式合作。“对我来说，制造尽可能简单的疫苗是正确的方法。” 格雷厄姆说，例如mRNA疫苗这样的基因疫苗特别适合对抗病毒，因为它们似乎擅长产生能摧毁感染病毒细胞的所谓杀手T细胞。

在Moderna能够创建基于mRNA的产品之前，他们必须解决如何保护分子免受人体防御系统攻击的问题。通过修改RNA，宾夕法尼亚大学的研究人员已经找到了如何减轻其引发的易怒免疫反应，但如果在到达细胞之前被酶分解，他们的方法将毫无用处。解决这个问题的关键是发现添加保护性脂质纳米粒子以包围mRNA分子——本质上是创建“脂肪球，里面混有一点RNA碎片，”离开阿斯利康公司(AstraZeneca Plc)加入Moderna的化学家凯瑞·贝内纳托说。

当Moderna在2013年开始研究这种方法时，它主要尝试了较小型的RNA分子，并且存在有关副作用的担忧。“人们已经决定它们是有毒的，”Hoge说。纳米颗粒含有合成脂肪，在早期版本中，一些脂肪会在细胞中积累，随着时间的推移逐渐增多，可能导致肝脏损伤或其他副作用。

Moderna的收入

数据：由彭博社编制

Benenato的任务是设计纳米颗粒，可以安全有效地携带mRNA进入细胞，释放有效载荷，然后迅速分解。当她开始时，使用纳米颗粒与mRNA相关的化学反应是如此未知，以至于几乎没有发表的科学论文可以指导她。她和她的团队一次又一次地进行微调，找出可以提高耐受性而不损害传递mRNA能力的变化。到2015年，Moderna取得了突破，找到了一系列符合要求的脂质分子。“然后就开始了竞赛，”Benenato回忆道。他们对这些配方进行了专利申请，并开始在疫苗中使用它们。

在早期，Moderna专注于治疗药物，包括针对癌症、心脏病等利润丰厚领域的项目。随着Bancel意识到疫苗将是证明mRNA技术有效的最佳途径，公司逐渐转向疫苗领域。你只需要注射几剂就能激发持久的免疫反应。

与Niaid的Graham团队合作，Moderna在2020年1月初中国科学家发布冠状病毒RNA序列后立即开始制定Covid疫苗。当月晚些时候，Bancel询问他的制造主管如何在2021年生产十亿剂疫苗。“他看着我好像我疯了，”Bancel回忆道。Moderna工厂从未在一年内生产超过10万剂任何产品。美国政府同意支付9.55亿美元用于疫苗试验和初期小规模生产，但Bancel表示，最初无法说服任何国家支付全面扩大规模的费用。相反，Moderna在2020年5月通过股票发行筹集了13亿美元用于此目的。这一举措使公司跃上世界舞台，并为接下来的发展奠定了基础。

Moderna在波士顿郊区诺伍德（Norwood）的一家前Polaroid工厂生产其纳米颗粒和mRNA，距离总部南部15英里。这家工厂于2018年7月开业，自11月以来一直日夜运转。它看起来更像是一个科技初创公司和分子生物学实验室之间的交叉。数十名穿着休闲服装的运营和质量控制工人占据了建筑物前部大面积的开放式办公桌区域。Covid疫苗是在洁净室内生产的，其中一些可以通过玻璃面板看到。这里有九个这样的洁净室在制造疫苗，比去年12月的三个多，另外还有六个计划在年底前投入运行。这些套间大约每个1000平方英尺，为灵活性而建，配备了混合反应容器、色谱仪器和其他设备，这些设备都可以移动以便轻松重新配置。

Moderna在马萨诸塞州诺伍德的设施摄影师：彭博商业周刊的Philip Keith这个过程始于Moderna从合同制造商那里带来的被称为质粒的DNA片段。这些质粒包含了Covid-19刺突蛋白的遗传蓝图。在一组洁净室中，使用一种称为体外转录的技术将刺突蛋白DNA合成为mRNA。这基本上是通常发生在细胞核中的过程的实验室版本。

据监督该工地的高级副总裁Scott Nickerson称，mRNA溶液可以在几小时内制备完成。然后需要几天时间来纯化未反应的酶和其他杂质。然后，纯化后的mRNA进入另一组洁净室，在那里工人们又花了几天时间将其与脂质纳米颗粒配制。最终产品被冷冻在无菌生物加工袋中，包裹在保护壳中，并通过温控卡车运往印第安纳州布卢明顿的Catalent Inc.工厂。在那里，疫苗被稀释、装入小瓶、贴标签并发货。当Moderna去年开始大规模生产Covid疫苗时，整个过程需要长达19天才能完成。现在，准备一批运往Catalent的疫苗只需要10天。

去年五月，Moderna与瑞士和荷兰的工厂预计将生产其大部分欧洲供应的龙沙集团签署了一项为期10年的协议，后来又扩大了两次。Moderna今年还与Sanofi、三星生物制药和赛默飞世尔科学公司达成协议，以增强Catalent和西班牙Laboratorios Farmacéuticos Rovi目前提供的小瓶灌装能力。随着越来越多的人口接种疫苗，医生无法找到足够的患者使用目前使用的更大瓶子，其中包含10至15剂，提高所谓的灌装完成能力将变得重要。

Moderna今年的产量为8亿至10亿剂，仅相当于辉瑞和BioNTech产量的三分之一。Bancel表示，辉瑞在大流行开始时拥有“100倍的人员”，并且拥有可重新调整为疫苗生产的现有工厂。Moderna的员工数量自去年以来几乎翻了一番，达到了1500人。明年，随着更多产能和其产量的一大部分可能用于加强剂量较低的增强针和儿童配方，该公司及其合作伙伴预计将生产多达30亿剂，接近辉瑞和BioNTech预计的2022年供应量40亿剂。如果Novavax实现其生产目标，Sanofi的基于蛋白质的疫苗也有效，而强生和阿斯利康等公司解决了其制造瓶颈，明年某个时候，世界可能会从迫切缺乏新冠疫苗转变为充足供应。

一支已用完的Moderna新冠疫苗小瓶。摄影师：Daniel Karmann/Getty Images随着病毒在未来几年逐渐成为更可控制的威胁，新冠疫苗的销售可能会下降，甚至急剧下降。晨星公司分析师Karen Andersen表示，今年全球这一市场可能达到720亿美元，明年可能降至650亿美元，之后每年可能跌至80亿美元。这种下滑的程度将取决于有多少人需要加强针，多久需要一次，以及Moderna、辉瑞等公司是否能够提高价格以弥补较小的市场。加强针的科学依然未定，目前尚不清楚需要多频繁接种，甚至是否需要大量接种。

Moderna在II期试验中已经有三种类型的加强针，包括其现有疫苗的低剂量版本，一种针对最初在南非发现的β变种的定制加强针，以及结合了两者的第三种。如果需要，还可以添加更多变种。β变种加强针的设计工作甚至比原始疫苗的工作速度更快。设计工作于1月22日开始，Moderna最终更换了原始mRNA疫苗中的一些化学“字母”，使其与β变种的尖刺蛋白相对应。制造工作在三天后开始，首剂试验剂于3月10日注射—总共仅47天，而主要疫苗需要65天。

Moderna已经达成了涵盖潜在加强针剂量的交易，包括美国在2021年底和2022年初订购2亿剂额外疫苗的6月订单。尽管对加强针的需求尚不确定，班塞尔的说法是最好为病毒的演变做好准备。在6月初的一次投资者会议上，他告诉所有人，“聪明的国家会说，‘我宁愿提前两个月，也不愿晚两个月。’”

超越新冠疫情，现代a公司的大多数实验性疫苗仍处于人类试验的早期阶段。一个例外是针对巨细胞病毒的疫苗。目前尚无针对这种病毒的疫苗，如果有效的话，这种疫苗可能会成为一个价值数十亿美元的产品。现代a公司还计划在今年对针对另一种复杂病原体——EB病毒的疫苗进行人类试验，该病毒会导致单核细胞增多症。

流感是一个明显的目标，对此的疫苗可以与新冠病毒的增强剂结合在一起，将它们锁定在一个现有的年度市场中。随着辉瑞-拜恩泰克联盟也计划在今年晚些时候开始对流感疫苗进行试验，研究人员表示，他们希望mRNA疫苗能够改进现有版本，这些版本有时必须提前六个月开始生产，根据专家对可能传播的毒株的评估。制造mRNA疫苗所需的较短的前期时间理论上可以让卫生官员更紧密地匹配流感毒株，并提高典型40%至60%的有效率。“mRNA疫苗非常有可能比我们现在使用的基于鸡蛋的疫苗更好，”约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的病毒学家安德鲁·佩科斯说。他补充说，较短的前期时间可能会“缩短几个月”的流程。但他指出，一个悬而未决的问题是，如果mRNA基础的流感疫苗被证明更昂贵且仅比旧疫苗略好，是否存在充分的经济理由。

现代a公司还针对一些没有疫苗的恶劣呼吸道病毒。其中包括可以导致婴儿住院的副流感病毒，以及每年导致美国老年人超过175,000次住院和儿童约50,000次住院的呼吸道合胞病毒。在后一种情况下，现代a公司的疫苗将与葛兰素史克和强生公司的其他技术所依赖的努力竞争，并且这些公司的进展更为领先。

Hoge表示，Moderna可以将多达十几种病毒株组合在一支疫苗中。目标是开发一种季节性疫苗，可以“消除我们所有人都患有的大多数呼吸道病毒性疾病，”他说。“要想真正获得对这些呼吸道病毒的广泛人群免疫，唯一的方法就是让它感觉像你的流感疫苗一样。”

这个概念在理论上是有道理的，根据杜克大学人类疫苗研究所的医生研究员Tony Moody的说法。他表示，组合是“这项技术的优势之一。”他估计，每支疫苗只需增加少量费用就可以添加所需的mRNA以针对特定的病毒靶点。“如果你能获得一种联合疫苗，可以在一定程度上保护你免受许多呼吸道病毒的侵害，我认为市场会接受这种产品，”他说。这不会快速或容易。研究人员首先必须证明单个疫苗有效，然后进行研究以证明复杂的组合不会影响疫苗的功效或导致令人困扰的副作用。

为了实现其愿景，Moderna必须迅速行动。竞争对手正在大举投资以迎头赶上。Sanofi在六月底表示，将每年在mRNA研究上投入4亿欧元（4.75亿美元），重点是稳定疫苗且副作用较少。随着未来紧急授权不太可能出现，副作用和便利性等考虑因素将变得更加突出。Moderna正在努力消除其新冠疫苗复杂的冷藏要求。未来产品还必须找到方法来减少疫苗引起的疲劳、头痛和肌肉疼痛的高发率。对于加强剂，该公司正在测试较低剂量，这可能有所帮助。

mRNA能够在疫苗之外扩展到更大、更有利可图的治疗市场的程度还有待观察。将会有额外的技术障碍需要克服。例如，为了治疗慢性疾病，公司们将不得不证明他们能够将疗法传递到目标器官，并且mRNA可以安全地被施用。而要开发癌症疫苗，mRNA研究人员将不得不解决教导免疫系统区分特定肿瘤和健康细胞之间的棘手问题。许多先前的方法都失败了。

好消息是，mRNA的适应性也使得尝试许多可能性变得更容易。根据班塞尔的说法，几年内，Moderna可能会有60种药物和疫苗正在人体试验中或接近试验阶段。如果事情按照他的期望发展，mRNA将使得发明疫苗和药物更像是创建软件。“我们使用相同的四个字母代码”来制作每一种疫苗和药物，班塞尔说。“我们可以以前所未有的速度扩大我们正在开发的产品数量。” 阅读下一篇文章： 结束大流行的世界最好希望仍需要更多剂量