为什么阿斯利康(AZN)的新冠疫苗遭遇错误困扰 - 彭博社

插图：Nathan Levasseur for Bloomberg Businessweek梅尼·潘加洛斯，阿斯利康制药公司生物制药研究负责人，在3月22日星期一晚上睡觉时感觉好多了。经过周末的不眠不休工作，他刚刚宣布了公司在美国的大型疫苗试验的超出预期的中期结果：这种疫苗安全，有效率达到79%，可以预防新冠病毒病例的发生。这是积极的消息，终于在经历了数月有关安全性和供应短缺等问题后。

但第二天清晨5点左右，潘加洛斯在英国被阿斯利康首席执行官帕斯卡尔·索里奥特的电话惊醒，索里奥特从澳大利亚打来电话询问到底发生了什么。美国国家过敏和传染病研究所（Niaid）在深夜发布了一份声明，宣布监督该试验的安全委员会担心阿斯利康“可能包含过时信息”在其结果中，“可能提供了不完整的有效性数据”。作为美国国立卫生研究院的一部分，Niaid敦促公司尽快发布最新数据。

当欧洲他们熟睡时，潘加洛斯和他的团队收到了来自数据与安全监控委员会的严厉电子邮件，这是由美国国立卫生研究院任命的独立专家委员会来监督该试验。DSMB指责公司发布了“可能具有误导性”的数据，称数据“对研究最有利，而不是最新和最完整的”。专家们补充说，“这样的决定会破坏公众对科学过程的信任。” 阿斯利康的高管们感到震惊。没有人事先与他们联系讨论这些担忧，而Niaid决定公开独立委员会对中期结果的批评是前所未有的。

DSMB的信件内容迅速泄露给了*《华盛顿邮报》和《纽约时报》。几小时后，Niaid主任安东尼·福奇在《早安美国》*节目中谈到了这件事。他说：“这真的很不幸，因为事实上这很可能是一种非常好的疫苗，而这种事情只会引起一些怀疑。”

上周五，阿斯利康获得了安全委员会批准进行中期分析的许可，基于截至2月17日的141例经核实的Covid病例。据熟悉讨论的人士透露，委员会建议阿斯利康团队注意自那时以来出现的未经核实的病例，以确保它们不会产生明显不同的有效性数字。团队已经查看了这些病例，但他们认为这些病例对有效性数字的潜在影响微乎其微，因此他们在声明中没有提到最终的百分比可能会发生变化。

现在，随着DSMB的信件成为公开知识，试验团队赶紧审查了额外的49例病例，这个过程通常需要几周时间。两天后，阿斯利康宣布了更新后的结果。差异在统计上是不显著的：总有效性下降了3个百分点，至76%，尽管在老年人中实际上上升了5个百分点，至85%。这种疫苗在预防住院和重症疾病方面效果达到100%。这一次，阿斯利康小心地指出，仍有14例可能或可能的Covid病例待评估，这可能会导致数字波动。该公司的高管对这一周的事件感到非常沮丧。“这真的让人非常沮丧，”其中一位说。“老实说，这让我们心碎了。”

更新结果公布后的一周，福奇淡化了这场风波。“我完全没有质疑他们的数据，”他在3月31日的白宫简报会上被彭博商业周刊问及这一事件时说。“这是一种很好的疫苗，将在全球对抗这一疫情中发挥非常重要的作用。”

尼日利亚的阿斯利康疫苗接种。摄影师：Afolabi Sotunde/路透社阿斯利康与牛津大学合作开发的疫苗故事充满了崇高的意图、沟通失误、混乱的试验、制造噩梦以及政治和经济竞争。最严重的是，这种疫苗面临着一系列报告，称接种它的少数人中，大多数年龄不到60岁的人出现了一种罕见的脑血栓形成。世界卫生组织和英国以及欧洲监管机构表示，他们发现了疫苗与血栓之间可能存在联系，但接种疫苗的好处大于风险。欧盟监管机构建议将血栓列为罕见副作用，而英国则建议不要将疫苗用于30岁以下的人。一些政府已经停止在年轻人中使用这种疫苗。尽管存在所有这些问题，许多欧盟领导人一直在争相获取疫苗剂量，抱怨阿斯利康未能兑现供应承诺，甚至威胁阻止在欧盟制造或灌装的疫苗出口。

在一年的时间里，阿斯利康从备受青睐的孩子变成了冠状病毒疫苗家族中的问题孩子。加拿大出生的牛津医学教授约翰·贝尔负责监督大学与阿斯利康之间的关系，他说：“无论阿斯利康走到哪里，都会有一朵小云跟着它，我认为这有点不公平。如果人们继续抨击这种疫苗，没有人会有信心使用它，那么我们就会面临一个巨大的问题——因为这种疫苗可以使用，价格便宜，可以全球使用，而且显然非常有效。”

墨西哥摄影师：埃德加·加里多/路透社正如贝尔所建议的，阿斯利康的疫苗比来自Moderna和Pfizer-BioNTech的mRNA疫苗更容易运输和储存。这家英国公司承诺在2021年交付多达30亿剂疫苗，以非营利性基础销售，每剂几美元。只有强生公司的单剂疫苗，也同意无利润销售疫苗，预计将对结束大流行做出可比较的贡献，但在生产方面远远落后于阿斯利康。相比之下，辉瑞- BioNTech疫苗预计今年将带来150亿美元的收入，而Moderna公司预测其疫苗将带来180亿美元的收入。迄今为止，全球已分发了超过1.35亿剂阿斯利康疫苗，该疫苗已成为世卫组织支持的Covax计划的主力军，该计划为低收入和中等收入国家提供疫苗。

阿斯利康和牛津遭遇了一些不幸，但他们也犯了一系列错误，使他们失去了领先地位。“他们犯了这么多错误，令人震惊，”宾夕法尼亚大学医学伦理和卫生政策教授、拜登总统的新冠过渡团队顾问埃齐基尔·伊曼纽尔表示。尽管存在种种失误，但全球迫切需要阿斯利康的疫苗来结束大流行。这就是问题出在哪里。

“我们必须能够信任这些疫苗。…这些发现我们不能忽视”

去年春天，牛津的科学家们在实验室和动物测试中迅速推进他们的疫苗候选者，他们计划用单剂量提供疫苗。由于规模化生产需要数月的密集计划和庞大的后勤能力，他们面临着与一家大型制药公司合作的压力。在与总部位于美国的默克公司的早期谈判中，由于英国官员担心美国民族主义可能导致他们无法获得疫苗剂量，谈判陷入僵局，他们表示希望保持开发和制造工作在英国手中。英国主要的疫苗开发商葛兰素史克公司放弃了合作的机会。这使得另一家英国规模较大的公司——阿斯利康成为了唯一的选择。

埃塞俄比亚摄影师：Tiksa Negeri/路透社在索里奥特的领导下，阿斯利康一路顺风，他在2014年成功抵御了辉瑞公司1170亿美元的敌意收购，并以在市场上推出新药物，尤其是癌症治疗药物方面的奇迹工作者而闻名。当贝尔去年四月与索里奥特交谈时，他表示牛津有两个条件：疫苗至少在第一年以非营利性基础销售，而且阿斯利必须帮助确保发展中国家获得疫苗剂量。贝尔表示，索里奥特毫不犹豫地同意了，回答说：“我完全支持你。”如果需要增强剂或年度接种，阿斯利将获得巨大的公共关系胜利，并在未来获得更多的业务。

除了流感鼻喷剂外，阿斯利康在疫苗领域几乎没有经验。贝尔表示：“他们是第一次参与这个领域，所以他们正在摸索前进。”“他们没有五个在疫苗领域具有权威地位的大佬站出来说：‘嘿伙计们，注意这个。这是非常好的东西。’”

从一开始，这个过程中就存在一些潜在的功能障碍。到了四月底，当牛津大学与阿斯利康达成最终合作协议时，人体试验已经开始，其协议变得相当复杂。在英国和巴西将展开大规模的三期试验，同时在南非进行较小规模的一二期试验。对于美国的三期试验，阿斯利康负责设计了一个简单的两臂协议。

约旦河西岸摄影师：Raneen Sawafta/路透社在英国政府的支持下，合作伙伴迅速推进了制造工作，借助牛津生物医学公司（一家小型的生物技术公司）早期的合作，推动国内生产的启动。五月中旬，英国政府宣布已经预订了1亿剂疫苗，而特朗普总统的疫苗计划“光速行动”承诺加速疫苗的研发，并为美国确保了3亿剂疫苗，投入了高达12亿美元。牛津很快在英国展开了三期试验。一切似乎都在顺利进行。

在公众视线之外，牛津的科学家们意识到他们错误地计算了疫苗的浓度，这导致一些三期试验参与者接种了半剂量。与此同时，团队决定从一剂方案转为两剂方案，因为他们看到迹象表明这样会产生更好的保护效果，确定了大约四周的间隔时间。英国监管机构授权他们继续进行半剂量组的接种，并随后接种全剂量，但错误计算和决定增加第二剂意味着团队需要生产更多疫苗。这反过来延迟了大量志愿者的第二次注射。

对许多内部人士来说，继续进行半剂量组的研究似乎是合理的，因为疫情正在加速蔓延，急需疫苗，并且尝试不同的剂量方案是正常的，尽管通常不是在临时决定的情况下。但是，一些美国官员听说了协议的变化，认为“这些家伙在干什么？”根据一位前特朗普政府高级官员的说法。这些举动削弱了美国人对英国开发者的信心，正值美国国立卫生研究院与阿斯利康合作开展美国三期试验的时候。

危地马拉摄影师：路易斯·埃切韦里亚/路透社阿斯利康的团队原本希望在7月开始美国试验，结果大约是现代和辉瑞开始他们的三期试验的时间。但是，根据三位前高级官员的说法，美国官员希望在昂贵的试验开始之前确保疫苗的生产能够扩大规模并经过测试，这比预期的时间长。此外，据了解情况的人士称，美国食品药品监督管理局和一些“光速”官员要求提供65岁以上人群的详细免疫反应数据；牛津在招募老年人参加其大型英国试验方面进展缓慢。由于延迟，阿斯利康直到8月底才能开始在美国对志愿者进行注射。

仅仅一周后，健康新闻服务Stat报道称，美国的试验在一名英国志愿者出现不明疾病后被暂停。很快，全球合作伙伴的所有试验都暂停了疫苗接种，以便进行调查。临床试验因预防措施而暂停并不罕见，尤其是在大规模最终阶段——这表明安全问题受到了严肃对待。但这并不是一次普通的试验；这是历史上最受关注的科学项目之一。

首次报道的冠状病毒疫苗试验暂停引发了媒体风暴。在巨大压力下要求披露更多细节，开发者拒绝了，称之为参与者保密——这是这类事件的标准做法，通常不会引起注意。英国卫生大臣马特·汉考克的一句随口评论揭示了牛津大学第三阶段试验曾因安全问题而暂停过。

乌克兰摄影师：Pavlo Palamarchuk/路透社在随后的私人投资者电话会议上，索里奥透露了一些记者和科学家一直在要求的细节。这名参与者是一名女性，开始出现与横贯性脊髓炎一致的神经系统症状，这是一种可能由病毒感染引起的脊髓炎症。索里奥表示目前尚不清楚是否已诊断出这种特定疾病，以及疫苗是否有责任。信息再次泄露，风波再起。

索里奥的选择性披露再次引发了对细节的要求，但公司再次拒绝透露。据熟悉情况的人士称，遭受不良反应的女性抱怨她的健康状况正在全球媒体中被剖析。在进行全面调查之前公布有关她状况的额外信息也可能会损害试验的完整性，并可能鼓励其他参与者报告类似问题，而实际上并没有发生。

巴西和英国的监管机构在暂停开始大约一周后批准牛津大学恢复其试验，但美国则将该研究暂停了将近七周，而辉瑞和莫德纳则在他们之前迅速推进。据熟悉请求的人士称，美国官员要求阿斯利康提供有关曾接种过疫苗的任何参与者的每一起神经事件的详细信息。三名前美国高级官员表示，他们对阿斯利康提供请求的数据所花费的时间感到沮丧。一名前官员表示，鉴于疫情的紧急性，FDA并不希望拖慢进程。其他公司能够迅速回应FDA的请求，几名美国官员开始认为阿斯利康和牛津在沟通方面可能存在问题。

塞尔维亚摄影师：Marko Djurica/路透社参与英国政府疫苗项目的一些人对此事的停滞感到困惑。10月12日，Stat报道称，强生公司因一起未经解释的疾病而暂停了其试验。与阿斯利康一样，这家美国公司没有事先宣布暂停，并拒绝透露细节，理由是保护患者隐私；后来在向FDA提交的报告中，该公司透露一名25岁男性志愿者在大脑中出现血栓形成，导致脑出血。在得出这一事件与疫苗无关的结论后，强生公司恢复了在美国的试验，并表示将在暂停开始不到两周后重新开始。

那时，一些美国官员对阿斯利康疫苗感到失望，他们认为辉瑞和莫德纳已经稳操胜券，强生也不会落后太远。“阿斯利康看起来就像是一个射不准的团伙，”一位前特朗普政府高级官员说。“几乎是这样一种态度：如果他们成功了，那就成功了；如果他们失败了，那就失败了。但我们不会刻意让阿斯利康成功。这是肯定的。他们已经多次失误了。”

到了11月，辉瑞和莫德纳在美国试验中为他们的疫苗取得了一组明确的结果，显示有效性约为95% ——比任何人都敢希望的都要好。当牛津大学在11月23日报告了其在英国和巴西第三阶段试验的中期结果时，结果也不错，但与之相比看起来 凌乱。

辉瑞招募了超过40,000名参与者，而莫德纳招募了超过30,000名参与者，牛津只报告了不到12,000名参与者的中期有效性数据。牛津也没有提供单一的有效性数字，而是提供了两个看起来有些违反直觉的数字 ——这个问题可以追溯到现在公开的一个事实，即其中一组人在第一次接种时只接种了半剂量。在一个接种了两剂间隔约一个月的全剂量的队列中，疫苗的有效性为62%。令人惊讶的是，在约2,700人的较小组中，他们第一次接种时只接种了半剂量， 这个数字升至90%。

乌干达摄影师：Hajarah Nalwadda/Xinhua/Zuma Press最初，牛津大学和阿斯利康对于发生的剂量问题提供了不一致的说法。领导疫苗研发的牛津科学家萨拉·吉尔伯特将此解释为实验的一部分。“我们不想坚持使用非常低的剂量，然后发现我们的免疫反应太低，”她告诉彭博新闻社。“另一方面，我们希望有一个耐受性良好的接种方案。” 第二天，庞加洛斯告诉路透社，牛津科学家实际上“低估了一半的剂量。” 他将较低剂量的相对成功解释为“意外发现。”

混乱的试验，加上牛津和阿斯利康无法清晰解释发生了什么，使许多人对较小组的高效性数字产生了阴影。正如一位前英国高级官员所说，“这并不是他们最好的时刻。”

尽管阿斯利康和牛津之间的关系在这一切中似乎并未受到影响，但出现了一个共同的反复出现的说法。当阿斯利康高管谈论英国试验时，他们会说，“嗯，这是牛津的试验。我们与此无关。” 当牛津科学家被问及美国试验的延迟时，他们会说，“嗯，那是阿斯利康的试验。我们不参与其中。” 贝尔表示双方关系良好。“我们仍然与阿斯利康合作，尽力帮助。我们从一开始就紧密合作。”

埃及摄影师：Mohamed Abd El Ghany/路透社英国监管机构于12月30日批准了牛津疫苗，建议两剂疫苗之间最长间隔12周。其专家得出的结论是，接受半剂量作为初始剂量的参与者的疫苗效力更高，这可能是由于第二剂疫苗之前的间隔增加，而不是第一剂量的大小。当时，英国的生产已在几个工厂开始运转。该国正准备从1月4日开始进行大规模接种，这是一个国家疫苗接种计划的第一个月，该计划从辉瑞-联德公司的疫苗开始。牛津生物医学公司已经努力数月，解决了阿斯利康疫苗生产过程中的问题，克服了产量问题，并学会了培育能够每周生产200万剂疫苗的细胞库。到了初春，阿斯利康疫苗在英国接种的剂量已经占到所有接种剂量的一半多，数据显示，它正在降低死亡率和住院率。

在欧洲其他地方，疫苗接种进展要慢得多。在一月底，就在欧洲药品管理局批准阿斯利康疫苗几天前，该公司宣布，它只能在第一季度交付1.2亿剂疫苗中的3100万剂。欧盟直到8月底才签署了合同，数量多达4亿剂，这让欧洲的生产比英国落后了数月。阿斯利康在比利时的分包商的产量低于预期，而欧洲药品管理局直到3月底才批准荷兰的另一个工厂开始生产。

阿根廷摄影师：阿古斯汀·马尔卡里安/路透社布鲁塞尔的官员对疫苗短缺的消息感到愤怒。作为欧盟内部市场专员的前商人蒂埃里·布勒顿试图说服同胞索里奥增加交付量，但未能成功。更糟糕的是，索里奥并不在欧洲现场。自圣诞节前起，他一直在悉尼与家人生活。布勒顿告诉一家法国电台，他每天早上4:30起床给索里奥打电话。“我不是在批评他。每个人都必须尽力应对这种情况，”布勒顿在3月14日的欧洲1电台上说。“但你看，几乎每周我都会去两三家工厂。我不是说我比他们更了解他们的工厂，但我是在现场。”（阿斯利康表示，索里奥正在澳大利亚全天候工作。）

三月中旬，欧盟委员会主席冯德莱恩重申了早前威胁要禁止出口所有在欧盟制造的疫苗。对阿斯利康疫苗被从欧洲转移到英国的担忧在几天后达到顶峰，当时布鲁塞尔命令意大利领导人派警察突袭安那尼镇的一个装瓶工厂，那里有2900万剂疫苗。后来证实这些疫苗是为欧洲和Covax准备的。

菲律宾摄影师：Lisa Marie David/路透社尽管欧洲领导人对疫苗的功效和安全性提出了担忧，供应压力仍在增加。 2月初，至少有10个欧洲国家限制了65岁以上人群使用这种疫苗，因为牛津大学第三阶段试验中缺乏该群体的数据。 来自南非的更多坏消息随后而来，牛津试验显示该疫苗对那里的主要变种提供了最低限度的保护。 然后，3月中旬，丹麦、挪威和冰岛宣布暂时暂停使用阿斯利康疫苗，以调查已在几名接种者中检测到的一种罕见的血栓形成，其中至少有一人死亡。 几天后，德国表示将暂停使用这种疫苗，随后几个欧洲国家也效仿，尽管欧洲药品管理局建议继续使用。 大多数在该机构再次审查数据并得出结论称该疫苗的好处远远大于风险后恢复了使用，但不久后又出现了更多病例。 3月底，加拿大停止向55岁及以下的人接种阿斯利康疫苗，德国重新实施了对60岁以下人群的暂停。 “我们必须能够信任这些疫苗，”德国总理安格拉·默克尔说，看起来筋疲力尽。 “这些是我们不能忽视的发现。”

肯尼亚摄影师：Monicah Mwangi/路透社她指的是31例德国病例，患有一种称为脑静脉窦血栓形成（CVST）的血栓，这在接种了大约270万剂疫苗的情况下报告出现，发生率高于正常水平。其中一些病例伴随着血小板水平降低；大多数涉及年轻和中年妇女。九名患者死亡。

欧洲药品管理局调查了86例血栓病例，其中18例致命，截至3月22日已报告在欧洲和其他地区，这是在接种了2500万人次疫苗的情况下。4月7日，该机构表示已收到总共222例报告的脑部和腹部血栓病例，数据并未显示出原因或特定患者特征。欧洲药品管理局执行局长埃默·库克表示，这种情况“清楚地展示了大规模疫苗接种活动所面临的挑战之一。”“当数百万人接种这些疫苗时，可能会发生在临床试验中未被识别出的非常罕见的事件。”

英国监管机构表示，脑部血栓的总体发生率约为每100万接种者中有4例。根据欧洲药品管理局的数据，欧洲的报告风险为10万分之1。（英国的数字较低可能是因为该国尚未开始接种50岁以下的人群，尽管欧洲药品管理局表示没有证据表明这些血栓与年龄或性别有关。）约翰斯·霍普金斯大学医学院估计，通常每20万人中就有1人在一年内患有CVST。发展CVST。

在4月7日的声明中，阿斯利康回应了最新的监管发现，表示将对疫苗标签进行推荐更改，并“已经在努力了解这些极其罕见事件的个案、流行病学和可能解释这些事件的机制。”

3月16日，意大利布雷西亚的一家空药接种中心。摄影师：Stefano Nicoli/NurPhoto/Zuma Press阿斯利康高管可能怀有的希望，即他们更大规模、更健壮的美国试验将使世界相信他们的疫苗安全有效，当安全委员会的信件泄露时，这一希望遭受了重大挫折。在中期数据发布之前的准备工作一直充满挑战，即使按照疫情的标准来看也是如此。阿斯利康受到欧洲监管机构的压力，他们希望更多地了解疫苗在老年人中的有效性，以及血栓的威胁。高管们也清楚地意识到公司过去因不够坦诚而受到的批评，更重要的是，作为一家上市公司，阿斯利康有义务迅速报告重要数据。3月21日，中期结果发布前一天，高管们得知阿斯利康肿瘤研究负责人何塞·巴塞尔加突然去世，这给他们带来了情感上的冲击。

印度摄影师：Suprabhat Dutta/Shutterstock就在同一周日，阿斯利康告知一些美国官员，他们评估认为后续病例不会显著改变结果。在一次视频通话中，福奇、美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯以及其他美国卫生官员（但没有DSMB成员）参加了会议，公司展示了其结果，并向所有人介绍了未经验证的额外病例，指出最终的有效性数字可能会下降几个百分点，而对于老年人来说实际上会提高。据熟悉讨论的人士称，没有反对意见。

在周一宣布中期结果时，庞加洛斯确实提到有额外病例出现，但阿斯利未在声明中承认这可能会影响其有效性数字，这与辉瑞和莫德纳几个月前的做法形成鲜明对比。在辉瑞的情况下，最初的90%有效性估计两周后提高到95%——在有效性和公共关系方面都取得了胜利。相比之下，DSMB的信函称，一旦所有病例得到验证，阿斯利的有效性可能降至69%至74%——这是一项在公司发布声明后才与公司分享的计算。这本身并不罕见；罕见的是公开指责公司的数字。DSMB主要负责审查安全数据，并决定试验何时达到有效性门槛。最终数字通常由与公司在预先约定条款上合作的独立统计学家决定，与DSMB的分歧通常在幕后解决。

波利·罗伊（Polly Roy）是伦敦卫生与热带医学院的病毒学教授，她表示在阿斯利康（AstraZeneca）这个案例中，精确性应该是至关重要的。“如果他们不确定，就不应该说出一个特定的数字，”她说。“疫苗本身没有问题。问题在于他们对临床试验的报告方式。那样做是错误的。沟通才是问题的关键。”

阿富汗摄影师：Mohammad Ismail/路透社其他专家表示，美国国家过敏症研究所（Niaid）的公开干预是不必要的，而且极具破坏性。“美国国家卫生研究院（NIH）发布有关数据收集方式存在问题，因此不能信任数据的声明是极其不负责任的，无论实际上说了什么，人们都会这样理解，”英国医学协会（British Medical Association）公共卫生医学委员会前主席彼得·英格利什（Peter English）说。他补充说，这种推断是“事情可能已经很糟糕了”。这会让整个疫苗声誉扫地。这会让人们觉得有什么可疑之处。这将影响人们对阿斯利康疫苗以及一般疫苗的信心。

阿斯利康接下来面临的主要障碍将是获得美国食品和药物管理局（FDA）的紧急使用授权。该公司计划在4月上半月提交数据供审查，但最终裁决可能需要数周时间。阿斯利康的高管们并不幻想这个过程会顺利。他们必须继续与DSMB合作，而且他们拥有任何新冠疫苗开发者中最复杂的数据集，其中包括数百万接种者的血栓事件和真实世界证据。在3月底，当他们在美国的主要分包商之一Emergent BioSolutions Inc.混淆了强生（Johnson & Johnson）和阿斯利康的成分时，他们又面临了一个新挑战，这是一个重大的制造错误。Emergent现在将专门生产强生疫苗，而美国官员正在努力为阿斯利康找到新的制造能力。

阿斯利康内部许多人对他们在试图引领开发一种非营利性疫苗以帮助结束大流行过程中所受到的批评感到非常沮丧。当被问及是否会再次这样做时，一位高管说：“一百万年也不会。我们所遭受的只有痛苦。” 阅读下一篇： 默克的小棕色药丸可能改变对抗新冠病毒的方式