“迷你大脑”破壁而出 为疾病机制研究和药物开发提供工具

科技日报记者 张梦然

人脑的复杂性是研究神经系统疾病和开发有效疗法道路上的巨大挑战。随着人们对大脑理解程度的加深，传统的细胞培养模型显得过于简化，而动物模型又难以准确反映人类大脑的生物学特性。

为突破这一瓶颈，“迷你大脑”破壁而出。美国麻省理工学院的研究团队开发出一种前所未有的三维人脑组织平台，并首次在体外系统中完整整合了人脑的6种主要细胞类型。

这是目前最接近真实人脑的体外模型。这一创新模型不仅再现了大脑关键结构与功能特征，还具备高度可定制性，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机制研究和药物开发提供了强大工具。

首个含6类细胞的人源三维脑模型

这一新型三维人脑组织平台被称为“多细胞整合脑”（miBrain）。它是首个在单一培养体系中，整合人脑全部6种主要细胞类型的体外模型，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞以及周细胞。这些细胞共同构成了功能性神经血管单位，模拟了真实大脑中复杂的细胞互作环境。

miBrains由个体供体的诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来，能够重现人类脑组织的关键生理特征，如神经信号传递、免疫反应和血脑屏障功能。其核心创新在于一种基于水凝胶的“神经基质”，该基质通过模拟天然细胞外基质的成分，包括多糖、蛋白聚糖和基底膜蛋白，为多种脑细胞提供结构支撑，并促进神经元的功能成熟。

科学家通过反复实验优化了6种细胞类型的配比，确保它们能在三维环境中自组装成功能性的组织单元。这一过程不仅还原了人脑中细胞的空间分布与相互作用关系，也为后续疾病建模和药物测试奠定了坚实基础。

支持精准疾病建模与个性化研究

miBrains的一大优势在于其高度模块化的设计。由于6种细胞类型是在体外分别培养后再进行整合，人们可以对特定细胞类型进行基因编辑，从而精确控制模型的遗传背景。这种灵活性使得miBrains可用于模拟特定基因变异引起的病理状态，同时排除其他遗传干扰因素。

利用这一特性，科学家构建了携带不同载脂蛋白E（ApoE）基因型的“迷你大脑”。ApoE是一种多态性蛋白，是人体内最重要的脂质转运蛋白，被认为与心血管疾病、阿尔茨海默病等息息相关。

ApoE4是阿尔茨海默病的最强遗传风险因子。科学家发现，当ApoE4仅存在于星形胶质细胞中，而其他细胞携带非风险型ApoE3时，miBrains仍表现出阿尔茨海默病相关蛋白——淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的积累。这表明，仅携带ApoE4的星形胶质细胞，就足以驱动关键病理过程。

这种病理变化依赖于星形胶质细胞与小胶质细胞之间的分子串扰。科学家发现，当miBrains中缺失小胶质细胞时，磷酸化tau的水平显著降低；而将两种细胞的培养基联合施加时，tau蛋白磷酸化增加，单独施加则无此效应。

这一研究结果的意义，看似仍处于理论阶段，实则并不局限于实验室。这是人们首次在人源化模型中证实了两类胶质细胞间的协同作用在tau病理形成中的必要性，对未来疗法有重要指导意义。此外，miBrains源自个体iPSCs，具备实现个性化建模的潜力。每个模型虽小于一枚硬币，但可批量生产，适用于下一步高通量药物筛选和个体化医疗探索。

推动药物开发新范式

“迷你大脑”的出现，标志着脑科学研究向更贴近人类生理现实迈出了关键一步。长期以来，传统单细胞或少数细胞类型的培养系统，无法捕捉大脑中复杂的多细胞互作网络，而动物模型虽具整体性，却常因物种差异导致转化失败。miBrains结合了体外模型的可及性与体内系统的复杂性，为理解脑功能和疾病机制提供了新路径。

miBrains已在阿尔茨海默病领域验证了其应用价值，未来还计划进一步升级其功能，例如引入微流控系统以模拟血流动力学，再结合单细胞RNA测序技术深化对神经元异质性的解析。这些改进都将使模型更加贴近活体大脑的工作状态。

科学家相信，“迷你大脑”有望加速新药靶点的发现，优化药物递送策略，并提升临床前测试的准确性。更重要的是，该平台可为不同患者创建个性化的“迷你大脑”，为构建“个性化脑模型”打开了大门。随着技术的不断拓展，包括miBrains在内的一批体外模型，将成为神经系统疾病研究和精准医学发展的重要基石。