桥重组酶：改写生命天书的“神笔”

科技日报记者 张梦然

如果把人类基因组比作一本30亿字写成的“生命天书”，过去几十年的基因编辑技术，就像一位小心翼翼的校对员，只能修改个别错别字。如今，一场革命正在悄然发生——科学家不再满足于“改错别字”，而是拿起了“剪刀和胶水”，准备重排章节、翻转段落，甚至重写整页内容。美国Arc研究所的最新突破，让这种大胆的“基因大手术”成为现实。相关研究成果发表在最新一期《科学》杂志上。

这不仅是工具的升级，更是人们理解与干预生命方式的根本转变。

从“基因校对”到“基因创作”

长久以来，CRISPR等基因编辑工具主导了精准医疗的想象。它们能精准定位DNA中的某个点位，修复致病突变，堪称分子级的“拼写检查器”。

譬如人们熟悉的CRISPR-Cas9系统，自2012年被首次用于基因编辑以来，就因其高效、灵活和相对简便的操作迅速革新了生物学研究，并在遗传病治疗、癌症免疫疗法等领域展现出巨大潜力。这一系统的核心机制，依赖于一段向导RNA（gRNA），其引导Cas蛋白精准识别并切割特定DNA序列，从而实现基因的敲除、插入或修正。

然而，在面对那些由大片段重复、缺失或重排引发的复杂疾病——比如弗里德赖希共济失调、某些癌症或神经退行性疾病，这些工具就显得力不从心。

这是因为传统的基因编辑技术主要设计用于在DNA的特定位置制造双链断裂，进而依赖细胞自身的修复机制进行小范围的碱基插入、删除或替换。这种机制在纠正单个或少数几个突变位点时非常有效，但难以高效、精确地处理长达数千甚至数百万个碱基对的大片段基因组重排。此外，大范围的DNA切割可能引发非特异性脱靶效应、染色体易位或细胞凋亡等严重安全风险，且目前尚无成熟方法通过CRISPR实现长片段DNA的定向反转或稳定插入。所以说，对于需要整体删除异常扩增序列、翻转基因调控区域或重建染色体结构的疾病，传统工具的功能存在根本性局限。

为此，Arc研究所的科学家们决定另辟蹊径。他们没有继续优化“校对”，而是开发了一种全新的“写作系统”：桥重组酶。这项技术不再局限于小修小补，而是能够对长达百万碱基对的基因组区域进行可编程的插入、删除和翻转，真正实现了对基因组的“大规模重排”。

“分子桥”的秘密

桥重组酶的神奇之处，源于一种名为桥接RNA（bridge RNA）的创新分子。与CRISPR只能用一条RNA引导“一枪一靶”不同，桥接RNA拥有两个独立的“抓手”：它能同时识别并结合两个不同的DNA位点，就像在基因组上架起一座“分子桥”。

当这两个遥远的DNA区域被拉近后，重组酶便启动“重排程序”：可以切除中间的整个片段，把一段基因原地翻转180度，或者插入全新的遗传内容。这不仅效率更高，还能实现CRISPR难以完成的复杂操作，比如模拟染色体易位或清除超长重复序列。

研究所的科学家们从72种天然系统中筛选出一种名为“ISCro4”的表现最佳的系统，并通过数千次优化，使其在人类细胞中实现高达82%的靶向特异性，为临床应用铺平了道路。

从实验室到未来医学

这项技术的潜力，在治疗弗里德赖希共济失调的实验中初露锋芒。该病由一段GAA序列的异常扩增（多达1700次重复）引起，像卡住的磁带，干扰基因正常表达。桥重组酶成功切除了超过80%的扩增片段——哪怕不完全清除，也能显著缓解病情。

更令人兴奋的是，它只需递送RNA即可生效，无需复杂的蛋白质或DNA载体，大大降低了治疗的难度和风险。团队还成功复制了镰状细胞贫血的现有疗法，证明其广泛适用性。

未来，这项技术或将用于治疗多种遗传病、癌症，甚至在合成生物学和农业中大展身手。科学家们正努力将其应用于干细胞和免疫细胞，开发更强大的变体，以处理更大的基因片段。

生命的“说明书”不再是不可更改。人们正从被动解读，走向主动重写——而桥重组酶，或许就是那支开启新时代的“神笔”。