激活Aldh1a2基因，小鼠耳廓实现再生

◎本报记者 罗云鹏

壁虎断尾重生，蝾螈大脑自愈……人类常感叹为什么包括人类在内的大多数哺乳动物没有这样的“超能力”。

近日，北京华大生命科学研究院联合北京生命科学研究所，基于时空组学技术Stereo-seq和高通量测序平台DNBSEQ-Tx系列，首次发现视黄酸合成限速酶Aldh1a2基因表达不足导致的视黄酸合成不足是小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生。这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新的见解，并为人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。相关研究成果日前发表于国际学术期刊《科学》。

科研团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）作为研究模型，基于单细胞RNA测序和时空组学技术Stereo-seq，描绘了可再生物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程。

通过观察耳廓伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，科研团队精确对比了再生过程和普通愈合过程。

结果发现，小鼠耳廓再生失败与视黄酸合成不足有关。

视黄酸是维生素A的一种代谢产物，与细胞发育密切相关。其作为一种关键信号分子，能调控细胞的增殖、分化、迁移及组织重塑等。而小鼠视黄酸不足主要是因为Aldh1a2基因表达不足。

为何小鼠的Aldh1a2基因表达会不足？科研团队通过进化生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留了负责调控Aldh1a2基因的一些关键DNA序列。这些调控序列被称为增强子，可以理解为基因表达的“开关”或“加速器”。

科研团队在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6）。其中有两个增强子AE1和AE5在兔子耳廓受伤再生时会被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时按下“开关”，进而提高了Aldh1a2基因的表达，在兔子伤口处产生更多的视黄酸，帮助其组织再生。

然而，科研团队目前仅在小鼠对应的基因区域找到了1个具有活性的增强子AE3。换句话说，小鼠体内调控Aldh1a2基因的“按钮”较为稀有，受伤后想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这就解释了为什么小鼠耳廓受伤后Aldh1a2基因“叫不醒”、视黄酸产量提不高，无法像兔子那样实现耳廓再生。

如果人为激活Aldh1a2基因，是否就能让小鼠找回再生能力呢？

科研团队尝试直接激活Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，发现都可以使本不具备再生能力的成年小鼠耳廓伤口处出现多能性细胞，从而重建耳廓软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再只是简单愈合，而是实现了再生。

此外，研究团队还将兔子的增强子AE1导入小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓再生能力也得到明显提升。

科研团队基于单细胞时空组技术以及跨物种分析，系统描绘了器官损伤后，可再生物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，揭示了哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。