空间RNA医学让治疗“按图索骥”

◎本报记者 张梦然

RNA会迷路吗？

当人体内神经元受损时，RNA片段会产生可帮助修复损伤的蛋白质。但在患有“渐冻症”和脊髓性肌萎缩症等神经系统疾病，以及脊髓在遭受损伤时，把完成修复工作所必须的RNA转移到细胞内受伤部位的机制是失效的。

换句话说，RNA分子“迷路了”。它们无法到达需要的地方，这时损伤就成了永久性的。

但现在，美国斯坦福大学研究人员开发出一种“基因魔剪”（CRISPR）新技术，可将RNA运输到神经元内特定位置，在那里它可以“重整旗鼓”，修复甚至再生细胞的部分区域。这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持，为被称为空间RNA医学的新型疗法奠定了基础。

这也意味着，凭借空间RNA医学提供的体内“邮政编码”，能实现“按图索骥”治疗神经系统疾病和创伤性损伤。

CRISPR变身“邮递员”

你也许没有想到，人体中最长的细胞就是神经元——单个神经元可能超过1米长，而衰老、受伤和突变都会破坏它在如此长的距离内运输微小RNA的能力。

近年来，研究人员逐渐意识到，RNA在细胞内的分布（即特定分子所在的位置），可能与其功能同样重要。因此人们要实现治疗的目的，不仅需要了解RNA在细胞内部的重要工作，还要在需要的位置，精准定向放置RNA。

“如果治疗性RNA没有到达需要的地方，那一切都无济于事。”斯坦福大学生物工程副教授、《自然》杂志研究论文资深作者齐磊说，他们一直在思索“究竟能不能创造一种技术，让RNA可靠地移动到它需要发挥作用的地方？”

鉴于此，研究人员首次利用CRISPR技术创建了一个精确的空间“邮政编码”。在这里，CRISPR变身“邮递员”，将RNA分子准确地运送到细胞内需要的位置。齐磊这样形容它：“想象一下，医生们能专门针对神经元内受损的位点，精确修复并促进它们再生，这就是最新技术实现的奇迹。”

精准“投递”RNA

齐磊和团队使用了一种名为CRISPR-Cas13的基因编辑工具，靶向单个RNA片段。这与更广为人知的靶向DNA的CRISPR-Cas9有很大差异。通常，CRISPR用于切割和编辑遗传密码，但在这项研究中，研究人员并不打算进行任何修改。他们只是想将现有的RNA移动到细胞内的特定位置。

“Cas13就像一把剪刀，但我们把它设计成像邮递员一样。”齐磊解释道，“然后我们直接‘告诉’它：去把RNA从精确位置A带到另一个精确位置B。”

这需要研究人员将Cas13与充当地址的特定定位信号配对，指示Cas13将RNA递送到那里。细胞内的每个位置都有自己的“地址分子”，因此他们可通过向细胞中添加不同的分子，来将RNA引导到不同的位置。

全新的基于CRISPR的“RNA投递系统”就这样完成了。它实现了前所未有的精度和可控性，标志着RNA医学迈入了一个全新的时代。

开启空间RNA医学新阶段

截至目前，研究人员已经使用他们命名为CRISPR-TO的技术，筛选了数十个RNA，测试其是否有助于神经元生长。

他们在培养皿中将CRISPR-TO添加到大脑神经元中，在这个实验里，RNA分子被带到神经突的尖端——形成突触并连接到其他神经元的手指状突起。研究人员发现了几个有前途的候选分子，包括一种神奇的RNA分子，它在24小时内使神经突的生长增加了50%。

更多可促进神经突生长和再生的RNA靶标正在出现。研究人员还在CRISPR工具箱中添加了一种新工具，用它来控制细胞内的RNA定位，这是以前从未实现过的。

这是属于空间RNA医学的独特方式。它为治疗神经退行性疾病开辟了新的治疗方向。现在，研究人员已开始使用CRISPR-TO筛选其他RNA分子，以确定哪些最能有效修复动物和人类神经元中的损伤。

“我们正处于了解RNA空间组织如何帮助大脑修复的开始阶段。”齐磊说，“这项技术能让人们清楚知道，一种疗法想要效果更好，关键需要哪些RNA。”

与此同时，新技术也可用于精准控制RNA药物，使其更安全、更高效。

这种“按图索骥”的潜力让研究人员兴奋不已——一个分子仅仅存在于细胞中是不够的，科学家需要它在正确的时间出现在正确的位置。

而借助精确、可编程的新技术，现在人们可以靶向任何细胞中的任何RNA，并将其带到人体内最需要它的“战壕”去。