为基因魔剪打造智能“快递”系统

◎本报记者 张梦然

在生命的蓝图中，DNA就像一本写满遗传信息的“天书”。然而，这本天书中偶尔也会出现“错别字”，导致各种遗传疾病的发生。近年来，基因编辑技术成为科学家手中的一把“分子剪刀”。它能够精准地修改DNA中的错误片段，从而有望在根本上治愈疾病。

其中，CRISPR-Cas9的出现，彻底改变了基因编辑领域的格局。它不仅操作简便、成本低廉，而且效率极高，被誉为“基因魔剪”。随着技术的发展，碱基编辑器和引物编辑器等新一代工具也相继问世，它们能够在不切断DNA双链的前提下实现更安全、更精细的修改，进一步提升了基因编辑技术的安全性和应用潜力。

然而，一个巨大的难题仍然横亘在人们面前：要将这些先进的“分子工具”送到正确的目标细胞中，并非易事。就像再好的药物如果不能准确送达病灶部位也无法发挥作用一样，基因编辑技术的强大功能，也需要一个高效、安全的递送系统充当“快递员”。

而德国亥姆霍兹慕尼黑合成生物医学研究所的研究团队在近期国际顶级期刊《细胞》上发表了一项突破性成果：他们成功开发出一种新型病毒样颗粒递送系统——ENVLPE，为基因编辑器打造了一个智能“快递”系统，标志着在这一领域迈出了关键一步。

精准递送：基因编辑的“快递”革命

传统的病毒与非病毒递送系统，如腺相关病毒、脂质纳米颗粒以及其他类型的病毒样颗粒，普遍存在一些限制。例如，某些系统可能会引发免疫反应，或者递送效率较低，难以满足实际需求。

ENVLPE全称为“用于装载可编程编辑器的工程核胞质载体”。它是一种非传染性的病毒样颗粒，能够高效地将基因编辑工具（如碱基编辑器或引物编辑器）运送至目标细胞中。该系统成功克服了早期递送系统的两大瓶颈：一是向导RNA有效载荷的不稳定性，二是生产细胞中对功能性基因编辑器的低效包装。通过优化细胞内的运输机制，研究人员显著提升了这一系统的递送效率和安全性。

ENVLPE则直接针对这些问题进行了改进。其核心结构基于经过修饰的、非传染性的病毒外壳，作为基因编辑工具的“包裹”，可以携带碱基编辑器或引物编辑器等先进CRISPR工具。这些工具能够精准修改DNA中的单个碱基，甚至嵌入或删除特定序列，具有极高的应用价值。

更重要的是，ENVLPE巧妙地利用了细胞内部的天然运输机制，在正确的时间和地点将所有组件组装完整，从而避免了传统方法中常出现的部分组装、功能缺失的问题。此外，该系统还配备了一个额外的分子屏障，保护编辑器中最脆弱的部分免受降解，确保其安全抵达目的地并发挥预期作用。

点亮黑暗：失明小鼠恢复视力

为了验证ENVLPE的实际效果，亥姆霍兹慕尼黑研究所与美国加州大学欧文分校合作，在遗传性失明的小鼠模型中进行了测试。

这些小鼠因Rpe65基因发生致病突变而完全失明，无法对光产生任何反应。研究人员将ENVLPE注射到视网膜下腔（位于视网膜色素上皮和光感受器之间），以修复该基因突变。结果显示，接受治疗的小鼠开始恢复对光刺激的反应，这意味着ENVLPE在活体动物中具备强大的治疗潜力。

与现有递送系统相比，ENVLPE表现出更优的性能：其他系统通常需要10倍以上的剂量才能达到相似的治疗效果。

定制抗癌：通用T细胞的新平台

除了在基因治疗中的应用，ENVLPE也为癌症的过继性T细胞疗法带来了新的可能。这种疗法通常涉及从患者体内提取免疫T细胞，并在实验室中对其进行基因改造，使其能够识别并攻击肿瘤细胞，再重新注入患者体内。

研究显示，ENVLPE可以高效地去除T细胞表面的一些特定分子。这些分子在移植给非供体受者时可能引发免疫排斥反应。因此，ENVLPE有望帮助开发通用T细胞，即无需根据个体患者定制的免疫细胞产品。这将大大降低治疗成本，提高可及性，使更多癌症患者受益。

这项创新不仅解决了遗传性疾病体内治疗和癌症体外细胞治疗中的关键问题，也为转化医学的发展开辟了新路径。高度模块化的ENVLPE让人们距离按需、精准地进行复杂细胞工程的目标更近了一步，成为合成生物学推动医学进步的典范。

目前，研究人员正在进一步提升ENVLPE的靶向精度，计划结合自然界多样性资源和人工智能辅助蛋白质设计技术，使递送过程更加特异、可控。为推动该技术走向临床应用，他们正积极寻求转化研究资金支持和制药企业的合作，力求将ENVLPE优化为适用于多种疾病的治疗平台，最终造福广大患者。