干细胞疗法引领日本医学变革

◎本报记者 张佳欣

2006年，干细胞科学家山中伸弥因将成体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS细胞），获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。在此成果基础上，日本各地研究人员正在将细胞培育成视网膜条、心肌片或神经元团，以期治疗失明、修复心脏和逆转神经退行性病变。早期临床试验表明，这些细胞或许真的可用于治疗帕金森病或脊髓损伤等不同的病症。

如今，经过近二十年的艰苦努力和重重挫折，日本希望把这些疗法推向市场。据《自然》杂志报道，全球正在进行的iPS细胞临床试验超过60项，其中近三分之一在日本进行。

眼部疾病实现临床突破

2014年，神户市眼科医院眼科医生高桥雅代首次使用源自iPS细胞的细胞治疗黄斑变性。她从一名70岁女性患者身上提取皮肤细胞，将其诱导为iPS细胞，再培育成视网膜细胞，并移植到患者眼中。高桥雅代称这些细胞存活了十年，阻止了患者视力进一步丧失。

然而，自体细胞疗法耗时且昂贵，细胞片体积大，需侵入性手术。高桥雅代希望创造一种商业可行的疗法，即使用可批量生产的捐赠者细胞，并找到侵入性更小的植入方法。

她尝试将培育出的长2厘米、厚200微米的细胞条，通过小切口植入视网膜。今年3月公布的结果显示，3名患者的细胞术后一年仍存活且安全。

这样的结果可能源于视网膜对再生的天然抵抗力。眼睛其他部分可能从细胞疗法中获益甚多，如角膜，它由干细胞群维持并不断重建。

去年11月，大阪大学眼科医生西田幸二团队将供体iPS细胞来源的移植物植入4名患者，其中3名患者视力持续改善。其成立的初创公司Raymei，计划在未来3年内获批开展临床试验。

神经组织再生有新进展

神经组织的再生一直是iPS细胞的重要应用方向，但也充满了挑战。

京都大学iPS细胞研究和应用中心主任高桥淳在2018年领导了一项试验，他们使用供体iPS细胞治疗帕金森病。

4月16日《自然》杂志发表的结果显示，治疗两年后，至少有4名患者的症状明显改善，如震颤和僵硬动作减少。一名患者在不服用常规药物的情况下，从需要帮助到能够独立生活了。

另一项涉及12名患者的试验也显示，患者在18个月后运动能力有所改善。现在，高桥淳已将注意力转向开发治疗中风的细胞疗法。

东京庆应义塾大学干细胞科学家冈野荣之展示了iPS细胞的另一个潜在用途。2019年至2023年间，冈野荣之团队使用供体iPS细胞治疗了4名脊髓损伤患者。今年3月的初步结果显示，一名瘫痪患者能独立站立并正在学习走路，另一名患者部分手臂和腿部肌肉可以移动但无法站立，另外两人未见显著改善。

干细胞疗法的安全与未来

类似的试验也正在日本以外的地方进行。但日本的审批程序相对容易。2013年，日本引入了一个系统，如果再生医学产品被证明没有重大安全问题且可能有效，就可获得有条件批准。一些研究人员对日本的这一快速审批程序和相关项目表示担忧。去年，两个获得条件性批准的产品因未能显示临床疗效或未能重现早期试验结果而被撤回。

尽管尚未全面获批，iPS细胞疗法行业已积极扩大产能，以应对预期的高需求。住友制药公司于2018年建成全球首个供体iPS细胞产品制造设施，并支持多项早期试验，包括为帕金森病试验提供移植细胞。

然而，iPS细胞疗法的终极愿景是回归自体移植的理想化状态，旨在降低排斥反应风险、避免长期使用免疫抑制药物，同时解决存在的伦理顾虑。尽管全球已有680多人参与iPS细胞来源产品试验，但自体移植接受者仅11人。

目前，干细胞疗法总体上被证实是安全的。尽管存在对iPS细胞创建过程可能增加癌症风险的担忧，但已有保障措施可确保移植物中无多能细胞残留，且移植前会对细胞进行致癌基因突变筛查。不过，恐惧情绪依然存在。

近期一项试验也引发关注。一名73岁男性计划接受供体iPS细胞来源的角膜内表面细胞移植治疗眼部肿胀。移植前测序发现，EP300基因存在缺失，这被认为是一种致瘤性改变。尽管实验室研究表明含该突变的细胞不易成瘤，且未曾发现不良事件，但研究人员仍决定终止试验。

此事件或促使日本监管机构要求所有试验在移植前对细胞进行全基因组测序。但更多研究人员依然对干细胞疗法保持信心，他们相信，对iPS细胞的大量投资最终会得到回报。