探寻生物学“金矿”，有了“指南针”

◎实习记者 于紫月

咖啡能提神、四肢被刺痛时会回缩、双手能轻易抓取物品……

这些平日里司空见惯的事，背后却隐藏着令无数生物学家呕心沥血、穷尽一生都想搞清楚的生命奥秘：咖啡因如何影响大脑？脊髓如何整合并传导外界刺激信号？抓取东西时涉及哪些脑区，它们又是如何协同“办公”的？

如今，这些难题或将迎来更准确的解题思路。由我国科学家领衔的研究团队历经十余年攻关，提出时空统一生命分子信号分析理论，并结合人工智能等技术，成功研发出一套开源智能计算平台（AQuA2）。该平台能帮助研究人员解析生命体内分子信号的复杂时空动态特征，从而揭示生命科学现象的本质。

4月8日，该研究成果发表于国际期刊《细胞》。

拆解复杂信息，提取“基元”特征

“如果将生物学课题的真相看成是一座座金矿，那么AQuA2就像是一枚指南针，能为研究人员找到更快、更短的通往金矿路径的方向。”文章通讯作者、清华大学自动化系长聘教授于国强在接受科技日报记者采访时说。

近年来，荧光探针、显微技术、动物遗传学改造技术等多项生物技术发展得如火如荼，使神经科学、细胞生物学、病理学及发育生物学等生物学领域，迎来了海量的、高精度的、高保真的科研数据。这些数据既包含空间信息，即“在哪个部位”，也囊括时间要素，即“在什么时候”。

“面对海量且复杂的时空数据，如何提取并刻画其中的时空模式，抽丝剥茧地还原出生命活动的进程，正成为制约科研取得突破的新瓶颈。”于国强指出，传统人工分析效率低下，并受已有知识局限，容易漏掉突破性科学发现。现有自动分析技术与方法或因假设过于严苛而导致结果失真，或因计算效率不足难以应对空间时间大数据，破解这些难题急需新的理论与手段。这正是于国强团队研发AQuA2的初衷。

AQuA2的核心工作模式是“拆解复杂事件”，即利用机器学习理论和数字优化技术把复杂海量的跨时空分子活动数据，分解成一个个简单的基础事件，并细心提炼出每个“基元”的特征，后期再通过统计学分析工具，评估不同实验条件下这些“基元”是否发生变化，从而为科学家提供“靠谱”的研究方向。

“假如我们面前是一片汪洋大海，海面上有一些岛屿。AQuA2可以将这些岛从无垠的海面上剥离出来，这就是拆解；进而再将小岛的信息提取出来，如面积、高度、平整度、沿岸海浪大小等，这些就是‘基元’特征；还可以评估在不同天气下，这些小岛的特征如何变化。”于国强打了个形象的比方，“有了这些信息，人们就可以进一步充分利用这些岛屿，譬如渔民可以寻找合适的避风港。”

简言之，作为一个称手的工具，科学家将大量繁杂的生物医学数据“投喂”给AQuA2，AQuA2用自己的一套计算和统计模式“消化吸收”，最终为科学家提供更接近真相的研究思路。

创新三大方向，“指向”更快更准

后续，团队进行了相关实验，以验证AQuA2的实用价值。

用镊子碰触小鼠的爪子、让小鼠在转轮上奔跑，在感觉和运动这两种刺激模式下，小鼠脊髓内的钙信号传导模式是否一样，以往科学家们很难搞清楚。AQuA2则发现，在这两种刺激下，小鼠脊髓的星形胶质细胞内，钙信号参与了不同的神经回路。

咖啡因对斑马鱼有何影响？该团队设置对照组，通过AQuA2分析发现，不摄入咖啡因的正常情况下，斑马鱼体内仅显示出神经元细胞信号，这可能是鱼游泳时的常规传导信号；而摄入了咖啡因的斑马鱼体内则出现了星形胶质细胞钙信号，并伴随着更高强度的神经元细胞信号。

“以上两个实验结果表明，星形胶质细胞对于调节小鼠脊髓神经回路活动具有重要意义，咖啡因令斑马鱼大脑动力学发生了显著变化。这就为生物学家指出了较为明确的研究方向。”于国强说。

是什么让AQuA2的“指针”如此敏锐？

“我们在三个方向上取得了突破。”于国强说。

一是颠覆了传统的时间和空间数据“割裂”分析模式，建设了时空统一的理论框架。以小鼠在转轮上运动为例，传统的分析模式仅能“看”到小鼠脊髓内的钙信号被激活，而AQuA2则“看”到钙信号首先从脊髓靠近背部的一侧出现，继而传导至靠近腹部的另一侧。

二是引入了共识功能单元。以手抓取东西为例，完成这一动作时，大脑的视觉功能区和运动功能区会协同作用，且相关生物分子信号多次出现，这二者就是共识功能单元。给斑马鱼“喂”咖啡因时，AQuA2同时检测到分别与神经元细胞和星形胶质细胞相关的共识功能单元，表明二者在咖啡因的作用下“同频共振”。据此，生物学家可进一步有的放矢地研究二者的协同机制。

三是借助了人工智能与机器学习等技术手段。譬如，研究人员利用序统计理论刻画阈值操作带来的统计偏差，从而提高低信噪比状况下的鲁棒性，让结果更准确。研究团队还开发了双向推送线性组件操作算法（BILCO）等先进方法，使得AQuA2能够在不牺牲精度的情况下显著提高检测效率——与传统的机器学习算法相比，它的运行速度提高约2倍，计算机内存使用效率提高约10倍。

“以上理论和技术的加持，让AQuA2又快又准。”于国强表示，虽然AQuA2已经能够有效解析钙、多巴胺、三磷酸腺苷等若干个生物信号，但随着生物技术的发展，更多的生物信号会涌现，譬如氧气和电压信号。“我们希望与全球的科学家们合作，为更多元的生物信号研究、最大化地发挥数据价值而不懈努力。”