“RNA剪刀”切割全过程首次揭示

科技日报北京1月16日电 （记者刘园园）记者16日从西湖大学获悉，西湖大学生命科学学院、西湖实验室申恩志团队联合吴建平团队成功揭示了小鼠体内PIWI蛋白（MILI蛋白）与piRNA协作切割目标RNA（核糖核酸）的全过程。相关研究成果于北京时间1月15日24时在线发表于《自然》杂志。

“在细胞的运作过程中，非编码小RNA起着至关重要的调控作用。其中，piRNA在动物生殖细胞发育和生成中扮演着关键角色。”申恩志介绍，piRNA如同“RNA剪刀”，与PIWI蛋白结合成复合物，专门识别并切割逆转录转座子的RNA，防止其在基因组内随意“跳跃”，从而保障基因组的稳定性。然而，此前这一“剪刀”的具体工作机制一直未知。

申恩志团队早在2015年就开启了对piRNA的探索之旅。研究初期，他们面临的最大挑战是人工表达获得PIWI蛋白。PIWI蛋白通常来源于生殖细胞，获取难度大，且在表达过程中容易结合其他RNA片段，导致实验难以成功。历经多次失败，直到2021年，研究团队才终于成功获得具有切割能力和活性的PIWI蛋白，为后续研究奠定了坚实基础。

RNA切割过程快速且动态，难以直接观察。为攻克这一难关，他们充分利用西湖大学在结构生物学方面的优势，联合吴建平团队制定了详细的研究策略。

研究团队首先获取了PIWI-piRNA二元复合物，然后让其与不同长度的靶标RNA结合，通过分步观察的方式，深入研究复合物的结构变化。他们运用先进的技术手段，成功识别出PIWI蛋白开放、中间、关闭的3种过渡状态。这3种状态就如同一只手在抓取物体时，先张开（开放状态），然后逐渐握住目标（中间状态），最后完成切割（关闭状态）。同时，研究团队还成功鉴定出新的RNA切割催化中心关键位点。

“我们的最终目标是，更好地理解小的调控型RNA的机制，以及它的生物学功能，并希望能够更好地将其转变成实际应用。”申恩志表示，鉴于核酸技术在新冠疫苗和核酸药物等领域的成功应用，该成果有望为开发基于RNA调控机制的创新疗法提供新思路。