北方朔风：“原研药再次全军覆灭”？关于集采，我们要正视一个现实

【文/观察者网专栏作者 北方朔风】

近日，第十一批药品集采开标。根据国家医保局发布的文件披露的采购品种范围，本轮集采覆盖55个品种、162个品规，涉及抗流感药物、肾病治疗创新药等重点领域，剂型涵盖口服常释剂型、吸入剂、外用贴剂等。

随着新一轮集采的到来，“原研药再次面临全军覆灭”这一词条也蹿上了微博热搜。

每次集采，关于原研药和仿制药的问题都会引发争论。这本身并非坏事，但遗憾的是，话题常偏离轨道，演变成对其他问题的讨论。不过这也并不奇怪，对公共卫生问题有一定认识的人都知道，从来不存在纯粹的公共卫生问题，总会涉及各种社会问题。

当下，对于原研药和仿制药的问题，批评声众多。简单来说，批评的核心在于认为医保对原研药的支持不足，以及原研药背后的体系更科学。这背后的社会观念我们等下再说，不妨先来探讨一个问题：什么是科学？

科学与医学

乍一听这个问题，大家可能觉得很好回答，但仔细思考，却难以准确描述。科学似乎是一整套认识世界的方法论，然而由于当代科学的复杂性，要给其准确定义十分困难，且定义过程中还会掺杂一些奇怪因素。比如很多时候讨论科学，会不自觉地掺入一些微妙观念，像认为只有西方国家才代表科学。在原研药和仿制药的问题上，除了应有的担忧，也确实存在这方面的因素。

不过，这倒是没什么可以指责的。毕竟关于科学的观念，如同公共卫生观念一样，是由整体环境塑造的，并非某个人的问题。但这种观念上的错误，往往会带来微妙的影响。当科学掺杂了太多其他因素时，情况会变得极为复杂。

大家或许听说过“医学不是科学”这样奇怪的说法。这种观念不仅伪科学爱好者喜欢，部分临床工作者也相信。有人可能觉得是因为医学要面对诸多未知难题，但这是不准确的，哪个学科没有一堆未知难题呢？医学的特殊性在于，面对许多问题时，我们必须在原理了解不充分的情况下，依靠经验去解决，也就是所谓的经验科学。

依赖经验的科学，相较于能完全知晓原理的科学，存在更多的不确定性，尤其是面对人体这样复杂的系统时。但疾病是人类客观面临的问题，我们不可能等到完全了解疾病后再去治疗。所以，很多患者提出的问题，如“为什么会得病”“能不能治好”，医生给出的答案往往并不准确，只是经验性的回答。

在这样的前提下，我们需要思考一个问题：为什么要做临床试验？答案很简单，就是要证明药物有效且副作用可接受。但在经验科学的前提下，证明药物有效是个很微妙的问题。临床试验确实可以证明药物的有效性和安全性，但证明方式与一般想象不同。

当下的药物开发与几十年前不同，现在通常是先找到一个靶点，在分子与细胞层面证明其有效性，再开发药物。理论上，这确实从机理上证明了有效，但实际上药物研发的成功率依然极低。这就是复杂系统的特点，分子与细胞层面的成功，与整体情况未必相关。

所以，我们依然需要通过实验来证明药物的有效性，依赖的工具就是统计学。常说的双盲实验，是通过控制变量来减少统计干扰，然后将数据处理，通过假设检验来证明药物的有效性。在各种实验中常见的P值，就是假设检验的核心之一。简单来说，P值就是药物相对于安慰剂效果只是运气好的概率。一般P小于0.05，我们会认为药物的效应显著。

双盲实验

有人可能会意识到，通过双盲实验的药物也未必一定有效。从统计学角度看，情况确实如此。在统计学上证明一个效应绝对存在是很困难的，但我们又无法从理论层面绝对证明药物的有效性，所以统计学依然是可行的。同时，还有一个关键原因，即实验规模。在其他条件相同的情况下，规模越大，数据一般越有价值。

关注临床试验的朋友应该知道，一般除疫苗这种特殊药品外，大多数药品的三期临床试验规模在数百人级别，一二期或罕见疾病的实验规模还会更少。从统计学角度看，这无疑有一定局限性，但如果真要讲究科学、扩大规模，一款药物获批将变得极为困难，这对患者、医生以及药企都不是好事。

未来，这一问题还会更加复杂。当下医学越来越讲究精准治疗，一个药物的适应症会有更多前缀。在这种情况下，药物想在一个适应症获批，实验阶段实际能入组的患者数量会明显减少，即使采用统计学手段，人数太少带来的干扰也不可避免。

甚至在人工智能药物开发领域，也有类似情况。之前的人工智能药物开发一般主要停留在分子结构阶段，这对药物开发有帮助，但对临床试验帮助有限。于是最近，有的人工智能公司提出全流程的人工智能药物开发，包括人工智能帮助筛选患者，以提高临床试验的成功率。这背后的潜台词十分明显，是一种数据处理行为。但当下，无论是精准医疗还是人工智能药物开发，都被视为必然趋势，所以未来临床试验的规定也不得不对此妥协。然而，这些妥协真的必要吗？是科学的吗？笔者实在难以回答。

此外，临床试验中的另一个问题是关于副作用的。临床试验要求证明药物的副作用可接受，但这是一个非常微妙的界限。药物的副作用基本介于完全没有和完全无法接受之间。可接受的判断并不是那么绝对，尤其是治疗一些复杂疾病的药物，副作用往往很大，患者与家属有时甚至觉得还不如不治。

“还不如不治”这个观念当然有问题。对于副作用和疗效，我们确实有了一些评估方法，甚至是量化的评估，但问题在于，这一评估模式真的能反映真实世界的情况吗？其中存在很多变数。

医学毕竟是一门经验科学，在经验科学实践中，追求科学规律固然重要，但追求所谓的“绝对的科学”是一种微妙的倾向。由于现实的复杂性，我们很多时候要做出妥协，而这个妥协本身就是尊重客观规律的一部分。现实世界不可能给你那么多空间去实验，但这个妥协的界限是个非常微妙的问题。

刚开始了解药物试验流程时，笔者以为这是个不复杂的工作，难点主要在于数据审查。但后来才知道，世界各国的药监机构都存在专家委员会，对一些复杂情况，依然需要依靠经验进行判断，很多数据不是一眼就能看出对错的。即便这些专家经验丰富，判断也依然会引起争议。

比如当年美国FDA批准了治疗阿兹海默症的药物Aducanumab，但这一决定遭到FDA外部专家小组的批评，同时该药物未得到欧洲药监机构批准。但这一争议并非因为专家拿了回扣，根本原因在于阿兹海默症的机理太过复杂，人类对此认知极为肤浅，就算是专家的决断，也很容易产生问题。而考虑到临床对于抗阿兹海默症药物的需求，专家也会做出妥协。

类似的问题在临床试验阶段还有不少，比如临床试验都有一个主要指标来评价效果，但这个主要指标的选择是一门学问。以抗肿瘤药物为例，最好的指标是总生存期（OS），这本身毫无疑问，但按照临床试验的周期，如果都采用OS作为指标，抗癌药物的研发周期就会被明显拉长，这对肿瘤患者很不友好。

于是学界探讨使用无进展生存期（PFS）作为指标，这个指标理论上也可以反映抗癌治疗的效果，且需要的周期更短。但在实践中，学界发现PFS的延长不一定会带来OS的延长，这种互相矛盾的情况说明了我们对于肿瘤学认识的局限性，但到底应该怎么办呢？这种问题从来不存在标准答案。

类似的替代指标不限于肿瘤学，只是肿瘤学中这个问题比较明显。比如止痛药物与精神药物的效果，我们会使用主观的量表，这会带来很多问题。阿兹海默症临床试验数据容易陷入争议，也是因为如此，很多指标都是高度主观的。

集采需顾虑多重社会因素

从这些例子不难看出，医学是一门充满妥协的经验科学。对于仿制药与原研药也是如此，从纯粹科学的角度来说，仿制药不应该做等效试验，而是应该直接做一整套临床试验，这才是最严谨的。但世界上没有任何一个国家的药监系统会这么做，因为真要这么做了，仿制药的成本根本无法控制。

从人民群众朴素的愿望出发，当然希望临床试验越严格越好。但这一朴实的愿望并非会带来最好的结果。当下在欧美市场，一款全新路径的创新药的实验成本已经超过之前众所周知的十亿美元，接近三十亿美元量级，如果再严格下去，药物开发将被极少数企业垄断，这对普通人来说并非好事。

仿制药的问题也是如此，当下我国的药物一致性实验标准不如欧美严格，这是客观存在的。但过度严格的药物一致性实验会导致入门门槛增加，影响议价权。了解欧美仿制药企业的朋友就知道，因为这方面的门槛，欧美仿制药企业不乏巨头，如迈兰、梯瓦。我国的药物一致性实验标准是需要提高，但同时也需要考虑到我国的社会经济发展情况，因此这种妥协是有必要的。

图源：福建省医疗保障局

有人可能会对此嗤之以鼻，强调科学的绝对性，认为没必要考虑中国特色。但药物的社会影响本就需要考虑这方面的问题。近年来欧美批准了一批精神活性物质用于治疗疾病，包括大麻与苯丙胺相关物质。而我国在这方面的批准就保守得多，这些药物确实有作用，但社会负面影响也很复杂。在欧美毒品已经失控的情况下，不需要考虑太多社会影响；但在我国，需要考虑的因素很多。

对于省钱，很多人可能看不上，但事实已经证明，整体医疗保障系统的稳定运行，比单一药物的性能重要得多。医疗问题需要考虑社会具体情况，现实世界不存在能无限提供资源来维持医疗系统的实体。更别说现在舆论中有些人，连中国标准的医保都不愿意交，却幻想美国顶级商业医保的服务。终究是要存在妥协的。在医疗问题上过度强调所谓的欧美模式，终究会有问题。但这背后的情绪，与其说是与医疗服务相关，不如说是相信与山姆大叔和“人上人”有关的消费主义。

上文提到，在我国，科学相关概念很多时候和欧美绑定。这不符合现实，但已经实际发生了。现在的问题是，欧美本身正在丧失对科学的信任，小肯尼迪对美国公共卫生系统的破坏可能会影响几十年，他的上台并非孤立事件，反医疗阴谋论充斥着整个英文世界。在这种情况下，我国虽然对科学的尊重氛围较好，但也免不了受到影响。最好的办法，就是在科学问题上，和欧美脱钩。

可是大概最反对这种脱钩的，就是喜欢在医疗这类问题上强调西方比中国更科学的人群。偏偏他们的主张，正在摧毁他们最在意的东西，这实在是令人遗憾，或许这就是科学的有限性吧。

对集采的合理批评声音确实有存在的必要，这套制度在很多领域的局限性相当明显，但当下，如何保证这种声音不变成某种自相矛盾的愿景，是我们需要思考的问题。

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