李小雅：中国化学家偶然发现，一个超简单反应，竟然能解决世纪难题！_风闻

10月28日，国科大杭州高等研究院的张夏衡团队在nature上发表了重磅文章《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines（N-硝基胺介导直接脱氨官能团化）》。

字越少事越大，一句话说，他们的研究成果把传统的兜圈子工艺，优化成了简单、安全又优雅的新技术。

很多业内人士认为，它不仅可能改写大学教科书，甚至未来有机会冲击诺贝尔奖，文章的审稿人之一，制药巨头辉瑞的高级研发总监 Scott Bagley 称其为“真正的杰作”。

到底是什么样的研究能获得这么高的评价？这项新成果又会怎样改变我们的生活？

研究出了啥？

一切都要从芳香胺说起。

芳香胺是一大类有机化合物，它们来源广泛，用途多样，几乎渗透在我们生活的每一个角落——从医药分子的合成，到染料、农药、橡胶助剂，再到功能材料与电子工业，它们是农业、医学、乃至整个化学工业的基石。

十九世纪末，芳香胺就有了工业化应用，但直到最近，芳香胺的加工工艺都没多大进展——危险又昂贵，繁琐又低效，还会生成有爆炸风险的中间产物和大量含重金属的废液。

奠定芳香胺工业基础的德国化学家彼得·格里斯 （Peter Griess）

在过去140年里，有机化学家们一直在试图驯服这匹野马，希望找到一条安全又高效的道路。现在，张夏衡团队终于找到了合适的缰绳，以一种既温和又精准的方式，稳稳地驾驭住了它。

氨基之所以难以处理，是因为它非常“懒”，喜欢赖在芳环上，不按科学家的想法和目的分子替换。为了请走这位懒汉，必须狠狠地踹它的屁股，使氨基进入活化状态。

140年来，常用的方法是把胺根活化成重氮盐，这是一种非常不稳定的状态，像嘶嘶漏气的煤气罐。

在分解时，重氮盐会释放出氮气和大量能量，一旦反应速度过快，就会爆炸。过去，在新药或者材料开发中，每次把氨基转化成其他基团，都像是背着煤气罐赛跑。

张夏衡团队走了另一条路，他们将胺根活化为了N-硝基胺。比起重氮盐，这种活化态要温和得多，显著改善了安全性，同时，它也具备有足够活性，很容易进行后续反应。

N-硝基胺介导的直接脱氨官能化的反应机理

反应从最普通的胺开始。吡啶胺在硝酸作用下经加热脱水，氨基（–NH₂）被转化为一个特殊的中间体——N-硝基胺。这一步的意义是对惰性的芳香胺进行初步活化。

第二步，在适当体系中，N-硝基胺会发生质子迁移，进行数次互变异构化（tautomerization），也就是原子数量和种类没变而位置发生变化的过程。这种分子内换位使得结构能量更有利于后续的反应，也为脱氨做好准备。

第三步是活化和进一步脱水。在质子（H⁺）或促进剂（如 DMAP、SOCl₂）的作用下，中间体进一步脱去水分子，到达一种高度活化的芳香环状态。此时，分子上形成一个带有离去基团 N=O=O 的片段，也就是后面会被排出的一氧化二氮（N₂O）来源。

第四步是脱氨并生成新化学键。当氯离子（Cl⁻）进攻芳环时，N=O=O 片段脱离并释放出 N₂O，同时氯原子进入芳环，与碳原子直接成键。最终得到目标产物——氯代吡啶。

比起在大学课本中上百年的传统方法，这种方法可以说是优雅又高效。

这个成果如何改变工业生产？

仅仅是改善了安全性，这项研究成果还没有那么亮眼。事实上，这种方法不仅安全，还可以兼容更多的反应物，甚至将反应的效率推向了一个新的高度。

问题还是出在重氮盐上。因为重氮盐的暴脾气，如果直接用热分解的方法来释放氮气，反应很可能会失控，因此，铜离子成为了高压锅的压力阀，负担起了使反应缓和的重要作用。

在反应体系中，铜离子会通过巧妙的电子转移来稳定反应过程。首先亚铜离子会给重氮盐一个电子，使重氮盐稳定下来，以更温和的方式释放氮气，进入一个稳定的中间体形态。接着，铜离子再把自己携带的目标原子传递给芳香环，完成氨基的替换。

相比之下，N-硝基胺不需要额外的金属试剂，简单的反应就能完成官能团替换，不仅更安全，反应也更干净，更高效。

著名的铜离子参与的可控脱氨

而且，张夏衡团队还发现这种方法几乎不受氨基在芳环上位置的影响，这一下扩大了反应物的选择范围。因为在传统方法中，情况可远没这么理想。

重氮盐的反应活性会受到分子周围取代基的强烈影响：给电子基（如–OH、–OCH₃等）会让反应太快，不好控制；而电子吸基（如–NO₂、–CF₃）又会让反应难以进行。

张夏衡团队的方法，还兼容更多的目标原子。除了刚才展示的氯原子，他们还测试了氟、溴等其他卤素；以及氧、硫等杂原子键；还有各种碳-碳键，这几乎覆盖了化工应用上的所有化学键类型。

化工反应釜 ｜ wikipedia

在应用上，张夏衡团队继续向前一步：他们的反应可以一锅到底——传统方法因为引入了铜离子，会妨碍后续反应，因此在获得产物后，需要纯化才能继续进行下一种反应，而张夏衡团队的体系足够温和以及干净，完成反应后无需纯化，可以直接在反应釜中继续投料，进行下一步反应。在实验中，他们成功完成了公斤级的反应实验，这意味着该方法已经逼近真实工业生产的规模。

更稳定的体系、更广的底物、更高的效率，这种方法是对当下工业合成的一次振奋人心的全面改进。

我们的生活会有什么改变？

脱氨反应在当下的化工生产的应用几乎无处不在，它是许多核心反应的基础。改进脱氨工艺，何止是利国利民。

在保障粮食安全的农业领域，目前最常用的农药除草剂之一——2，4-D（2,4-二氯苯氧乙酸）的合成过程，需要进行关键的芳香胺的脱氨氯化反应。这一环节传统上依赖重氮盐和铜盐催化，不仅危险，还会产生大量含重金属的废液。如果采用新方法，在不需铜离子的温和条件下完成反应，对于这种年生产量以万吨计的农药，每减少一步金属催化，就可以减少巨额成本，显著降低污染排放。

2,4-D 的一种常见商品化衍生物

在医药领域这项成果的影响就更大了。

对于结构复杂，富含芳香胺结构的抗癌药物，张夏衡团队的脱氨方法无异于久旱甘霖。抗癌药物甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）是瑞士诺华制药生产的原研药，也是电影《我不是药神》中贵到让人心碎的救命药，自2001年被引入中国至今，其价格一直是23500元每盒，一般家庭很难负担得起。

伊马替尼生产工艺中，需要多次重氮化替换反应，是整个路线中最费工的环节，如果优化反应，生产成本可以明显降低，药品的价格就可能被打下来，无数家庭可以得到拯救。

而且，这种反应的潜力绝不止于此，在药品的研发与迭代阶段，凭借直接脱氨不挑反应物种类和位置的特性，药企可以直接在成药母体上进行快速替换、评估药效，缩短优化周期。原来需要几个月合成一批候选物，现在可能只需要几天，原来几年才能迭代一次的制药周期现在可能会大大缩短。当药物合成的效率更高，可能就有更多的生命被及时挽救。

在材料领域，也有许多方向将从这一反应中获益。比如你现在盯着的手机，就可能因为这个反应变得更便宜更好用。几乎所有手机、电脑主板和芯片的封装树脂都离不开芳香胺固化剂，这种新的脱氨反应不仅能显著降低生产成本，还能得到更耐热、更高效、更轻质的电路材料。在未来，电脑、手机、汽车，乃至航天设备都可能因为这个反应而寿命更长、性能更好、能耗更低。

又一次站在巨人的肩膀上

其实N-硝基胺并非被张夏衡团队首次发现，早在1893年，这种中间体就已经被发现，但之后百余年都无人深究其反应潜力。更耐人寻味的是，N-硝胺这一结构也出现在一些著名的高能材料中（如旋风炸药黑索金），或许正因为这种离爆炸不远的危险联想，让后来者更趋于回避这条路线。

张夏衡谦虚地指出：“灵感有时不是设计出来的，而是‘撞’出来的。我们很幸运，站在了前人的肩膀上，看到了他们没看到的方向。”

有的人说张夏衡团队做出的东西太简单，不值一提，但他们的贡献在于把这条路线的潜力真正展示出来。

即便是重要结果真的出现在我们面前，也需要认真思考，细致求证，以及后续锲而不舍的研究，否则，就算好运降临，也只会再次沉没于历史的长河里。

参考文献

[1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035

Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines.Nature (2025). [2]https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/