突变，真的是“随机的”吗？_风闻

​

很多人对基因突变的印象，来自高中课本里那句话：“突变是随机发生的、不定向的。”但现代研究发现，这句话并不完全正确。本文将简单介绍突变领域的相关研究，希望能帮助大家更新对这一传统观点的理解。

撰文 | 吴琨

01

突变在生命演化中的地位

1859年11月24日，英国博物学家查尔斯·达尔文 (Charles Darwin) 出版了他的经典著作《物种起源》。在这本书中，达尔文结合自己多年的观察和思考，整理并总结了前人关于生物演化的观点，提出了自然选择的理论。该理论揭示了物种演化的主要机制，为演化生物学提供了重要的理论指导。达尔文在《物种起源》的第一章中指出，物种的演化与种群中个体间的遗传变异密切相关 (Darwin, 1866)。随后，统计学家罗纳德·费舍尔 (Ronald Aylmer Fisher) 在其著作《自然选择的遗传理论》中，进一步解释了演化的过程——种群中等位基因频率的变化。他强调，遗传变异是演化发生的基础，只有在变异的存在下，演化驱动力才能推动基因型的改变 (Fisher, 1930)。费舍尔通过数学推导，证明了遗传变异与自然选择之间的密切关系。突变是遗传变异的根源，也是物种进化的燃料。如果没有突变，达尔文所说的自然选择就无从发生。可以说，突变是演化故事的第一章。

图1 突变的类型（图片来自于Wu et al., 2024）

在演化生物学中，突变通常被定义为遗传物质的改变（图1）。在以DNA作为遗传物质的生物（如细菌、真菌等）中，DNA分子结构通常非常稳定，复制过程也非常精确。然而，在某些情况下，DNA序列会发生错误，且这些错误未能被修复机制纠正，这种未修复的错误就称为突变。而对于以RNA为遗传物质的生物（如RNA病毒），突变则指的是RNA序列的改变 (Wu et al., 2024)。

突变是遗传变异的根本来源，也是遗传多样性形成的核心因素。物种的突变率以及新突变对适应性的影响，构成了理解种间和种内遗传变异特征的两个关键参数，这些参数是演化生物学和数量遗传学理论的基础。许多重要的科学问题，本质上都离不开这两个参数。例如，遗传变异在种群中的维持 (Lynch and Walsh, 1998; Buerger, 2000)；重组和性别的选择 (Charlesworth, 1990; Otto and Michalakis, 1998)；突变对数量性状变异的贡献 (Caballero and Keightley, 1994)；小种群的维持 (Lynch et al., 1995)；有害突变导致的近交衰退 (Charlesworth et al., 1990; Deng and Lynch, 1996)；基因复制事件在种群中的维持等 (Walsh, 1995; Force et al., 1999)。

图2 突变数目在细菌基因组上的分布模式呈波形（图片来自Wu et al., 2021）

02

突变并非完全随机

教材中解释突变是随机的，是因为突变可能发生在个体任何不同发育阶段或基因组的不同位置，即基因组位置和发育阶段上的随机性。在统计学中，“随机"意味着我们无法预测一个事件是否会发生，或者它发生的方式没有规律可循。但突变的发生并不是完全随机的，且是可以预测的。例如，在DNA链中，碱基两侧有G:C碱基对，突变率比没有G:C碱基对时高出数倍；在细菌全基因组水平，突变率会在复制起点和复制终点间，形成一个波动的模式 (Wu et al., 2021)（图2）；此外，5-甲基胞嘧啶 (5-mC) 脱氨基后会变成胸腺嘧啶(T)，因此甲基化程度也会显著影响突变率和突变方向 (Wu et al., 2024)。

而突变是“不定向”的，意味着基因在突变作用下可以向多种不同的方向发生变化，即突变方向上的随机性。但事实上，突变的方向也是有规律的，例如基因组的转换突变要远大于颠换突变 (Wu et al., 2024)。此外，一个物种在一段时期内的突变总和要么倾向于增加G:C碱基对，要么倾向于增加A:T碱基对。研究表明，这种倾向性与生物基因组中G/C碱基的含量存在很强的正相关关系 (Long et al., 2018)，也说明了基因组结构与组成会影响突变的方向。因此突变的方向也是有规律可循的。通过使用深度学习模型，可以精确学习DNA序列上的基因组特征，进而准确预测单碱基水平的突变率 (Fang et al., 2022)。

图3. 不同环境下酵母突变率与突变谱的差异（图片来自于Liu and Zhang, 2019）

03

突变的方向和环境相关

教科书上另一个需要修订的概念是“基因突变的方向和环境没有明确的因果关系”。近年来的研究显示，在珊瑚病原菌罗尼氏弧菌中，当海水pH值降低时，不仅会减少它们的突变率，还会改变的全基因组突变方向，使其从倾向于产生A/T碱基对转变为倾向于产生G/C碱基对 (Strauss et al., 2017)。此外，不同的培养基会导致酵母产生不同的突变频谱 (Liu and Zhang, 2019)。Liu和Zhang的研究显示，在七种不同培养基环境下（YPD、YPX、YNB、YPD+ CuSO4、YPD + LiCl 和YPD + NaCl），酵母的突变率和突变谱均有显著差异 (Liu and Zhang, 2019)（图3）。温度也是影响突变方向的一个重要因素：例如Waldvogel等人发现，转换/颠换比例随着温度变化而发生转变：在中等温度下以颠换为主，而在极端温度下则以转换为主 (Waldvogel and Pfenninger, 2021)。因此，突变的方向和环境并不是没有因果关系，而是环境会影响突变的方向。

04

突变的效应是随机的

虽然以上证据表明，突变的频率、发生的位置和类型并非完全随机，但目前普遍认为突变的效应是随机的。也就是说，突变本身不会针对环境定向地产生有益改变，而是事先随机产生突变，再由自然选择将有利突变“挑选”出来。事实上，该问题曾经争论了近半个世纪，即生物产生的有利突变是随机产生的，然后自然选择将有利的突变选择出来；还是生物本身就有产生有利突变的倾向性？在1943年，Luria和Delbrück设计了波动实验，充分证明了突变是随机产生的，再由自然选择将有利突变选择而固定保留下来 (Zheng, 1999)。Max Delbrück和Salvador Luria也因这项研究的部分成果，于1969年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

他们通过以下实验来证明：将同一细菌种群分为多个独立平行培养体系，并将每个培养体系中的菌平行涂布于含有噬菌体的平板上。如果细菌在这一过程中产生了有利突变，可以在含噬菌体平板上形成菌落。如果突变因为噬菌体的攻击而产生的（即本身就有产生有利突变的倾向性），各个平行平板上的耐受菌数量应相对一致（方差较小）；若突变是随机发生的，只有产生了抵抗噬菌体的突变的细菌才能生长，那么在不同平行平板上，耐受菌数量则会差异巨大（方差较大）。实验结果显示，耐受菌数量在平行体系间波动很大，从而证明了突变的产生是随机产生的而非环境诱导的。这一经典实验在当时不仅奠定了现代突变理论的基础，也为突变率的定量估计提供了方法。

05

突变不是高中课本里说的是“随机的”

美国分子与行为生物学家西摩·本泽 (Seymour Benzer) 在1961年就提出了关于突变随机性的问题：可突变的基因位点是随机分布的，还是在遗传图谱的某些区域不寻常的集聚或缺失？但当时受实验技术和分析方法的限制，很难给出答案。随着全基因组测序技术和生物信息学的发展，大量突变相关的研究给我们提供了充足的证据——突变不是随机的。突变的变化与上下游的碱基对序列相关，与在基因组上所处的位置相关，与位点的甲基化程度也相关。而不同的环境也会影响突变的发生方向和发生的可能性。因此“基因突变是随机发生的、不定向的”与“基因突变的方向和环境没有明确的因果关系”这些传统的观点，需要进一步更新。

参考文献

[1] Buerger R. 2000. The mathematical theory of selection, recombination, and mutation. Chichester: John Wiley & Sons.

[2] Caballero A, Keightley PD. A pleiotropic nonadditive model of variation in quantitative traits. Genetics. 1994:138(3):883–900.

[3] Charlesworth B. Mutation-selection balance and the evolutionary advantage of sex and recombination. Genet Res. 1990:55(3):199–221.

[4] Charlesworth B, Charlesworth D, Morgan MT. Genetic loads and estimates of mutation rates in highly inbred plant populations. Nature. 1990:347(6291):380–382.

[5] Darwin C. 1866. The origin of species by means of natural selection,or the preservation of favoured races in the struggle for life (4th edition). London: John Murray.

[6] Deng HW, Lynch M. Estimation of deleterious-mutation parameters in natural populations. Genetics. 1996:144(1):349–360.

[7] Fang YY, Deng SY, Li C. A generalizable deep learning framework for inferring fine-scale germline mutation rate maps. Nat Mach Intell. 2022:4(12):1209-1223.

[8] Fisher R. 1930. The genetical theory of natural selection. Oxford: Clarendon.

[9] Force A, Lynch M, Pickett FB, Amores A, Yan YL, Postlethwait J. Preservation of duplicate genes by complementary, degenerative mutations. Genetics. 1999:151(4):1531–1545.

[10] Liu H, Zhang J. Yeast spontaneous mutation rate and spectrum vary with environment. Curr Biol. 2019:29(10):1584-1591.e1583.

[11] Long H, Sung W, Kucukyildirim S, Williams E, Miller SF, Guo W, Patterson C, Gregory C, Strauss C, Stone C, et al. Evolutionary determinants of genome-wide nucleotide composition. Nat Ecol Evol. 2018:2(2):237–240.

[12] Lynch M, Conery J, Burger R. Mutation accumulation and the extinction of small populations. Am Nat. 1995:146(4):489518.

[13] Lynch M, Walsh B. 1998. Genetics and analysis of quantitative traits. Sunderland, MA.: Sinauer Associates.

[14] Otto SP, Michalakis Y. The evolution of recombination in changing environments. Trends Ecol Evol. 1998:13(4):145–151.

[15] Strauss C, Long H, Patterson CE, Te R, Lynch M. Genome-wide mutation rate response to pH change in the coral reef pathogen Vibrio shilonii AK1. mBio. 2017:8(4):10–1128.

[16] Waldvogel AM, Pfenninger M. Temperature dependence of spontaneous mutation rates. Genome Res. 2021:31(9):1582–1589.

[17] Walsh JB. How often do duplicated genes evolve new functions? Genetics. 1995:139(1):421–428.

[18] Wu K, Cheng ZH, Williams E, Turner NT, Ran D, Li H, Zhou X, Guo H, Sung W, Liu DF, et al. Unexpected discovery of hypermutator phenotype sounds the alarm for quality control strains. Genome Biol Evol. 2021:13(8):evab148.

[19] Wu K, Qin D, Qian Y, Liu H. A new era of mutation rate analyses: Concepts and methods. Zool Res. 2024:45(4):767–780.

[20] Zheng Q. Progress of a half century in the study of the Luria–Delbrück distribution. Math Biosci. 1999:162(1-2):1–32.

本文经授权转载自微信公众号“ZJU生命演化研究”。

特 别 提 示

1. 进入『返朴』微信公众号底部菜单“精品专栏“，可查阅不同主题系列科普文章。

2. 『返朴』提供按月检索文章功能。关注公众号，回复四位数组成的年份+月份，如“1903”，可获取2019年3月的文章索引，以此类推。