揭TRIM32在NSCLC转移中的作用机制_风闻

转移显著导致非小细胞肺癌(NSCLC)高死亡率,失巢凋亡抵抗在此过程中发挥关键作用。然而,TRIM32 在失巢凋亡抵抗及转移中的作用尚未明确。2025年8月18日,苏州大学张光波、Huang Xue共同通讯在cell death & differentiation上在线发表题为“TRIM32 promotes anoikis resistance and metastasis in NSCLC by degrading CHEK2 to enhance IL-6 secretion”的研究论文。该研究证实,TRIM32可增强非小细胞肺癌的失巢凋亡抵抗能力与转移能力。研究验证了TRIM32与CHEK2之间存在相互作用,并发现TRIM32通过K48连接的多聚泛素化介导CHEK2的降解。体外与体内实验结果均表明,CHEK2可抑制非小细胞肺癌的失巢凋亡抵抗与转移。此外,研究发现TRIM32能上调IL-6的表达,而CHEK2的过表达可逆转该效应。进一步分析证实,IL-6在TRIM32介导的失巢凋亡抵抗与转移中发挥关键作用。值得注意的是,在伴有淋巴结转移的非小细胞肺癌组织中,TRIM32阳性(TRIM32+)、CHEK2阴性(CHEK2-)、IL-6阳性(IL-6+)的肿瘤细胞更为常见。综上,该研究结果提示,通过CHEK2/IL-6轴靶向TRIM32以抑制失巢凋亡抵抗与转移,或可为转移性非小细胞肺癌的治疗提供一种新型策略。

肺癌是最常见的癌症和癌症死亡的主要原因,其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。根据组织病理学特征,非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)是肺癌的两大类,NSCLC占所有肺癌病例的80-85%。NSCLC患者更容易发生转移,即使I期NSCLC患者接受积极治疗,复发和转移率也可达21.7%,NSCLC转移是目前临床上NSCLC患者治疗失败的主要原因,造成这种状况的根本原因是对NSCLC转移过程缺乏明确的认识,因此,研究非小细胞肺癌的转移过程和寻找有希望的治疗靶点可能会为非小细胞肺癌的临床治疗带来新的前景。肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程,包括癌细胞从原发部位分离,通过基底膜、细胞外基质和血管壁转运,随后通过淋巴和血液循环定植于远处器官,该过程涉及EMT、血管和淋巴管的生成,以及肿瘤微环境和肿瘤干细胞。失巢凋亡是由于细胞粘附或粘附介导的信号丢失而导致的一种凋亡形式。在正常细胞分化过程中,这种凋亡机制消除了失去适当组织锚定的移位细胞。然而,恶性肿瘤细胞产生了失巢凋亡抗性,使其能够在脱离原发肿瘤部位后存活。这些弹性细胞随后可以通过淋巴和循环系统扩散,最终在远处器官中建立转移性集落。鉴于失巢凋亡抵抗在肿瘤转移中的重要作用,阐明其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的分子机制对于理解转移级联反应至关重要,本研究可能为抑制NSCLC进展提供新的治疗靶点。TRIM32是蛋白质的三联体基序(TRIM)家族的成员,其由催化活性结构域(RING)、B-box结构域(B-box)、卷曲螺旋结构域和可变C-末端结构域(B30.2)。TRIM家族参与的泛素-蛋白酶体途径,参与癌基因和抑癌基因的翻译后修饰的调节,并与癌症进展密切相关。TRIM32已被证明与肌肉稳态、葡萄糖代谢、炎症自噬和癌症发展。在与癌症相关的研究中,已发现TRIM32与癌症迁移、侵袭和凋亡相关。然而,没有研究将TRIM32与癌症的失巢凋亡抗性和转移联系起来。该研究旨在探讨TRIM32对NSCLC失巢凋亡抵抗和转移的影响。研究表明,失巢凋亡抵抗的NSCLC细胞中存在TRIM32的高表达,并且TRIM32促进了NSCLC细胞的失巢凋亡抵抗、迁移、侵袭。进一步的机制研究已经证明,TRIM32直接与CHEK2相互作用,并通过K48介导的K48介导的CHEK2降解。该研究发现IL-6也参与了TRIM32介导的NSCLC失巢凋亡抵抗和转移过程,揭示了TRIM32在NSCLC转移中的作用机制,为临床治疗NSCLC提供了新的候选策略。

图1 TRIM 32+ CHEK2 IL-6+ NSCLC细胞亚群与NSCLC转移呈正相关(摘自cell death & differentiation)参考消息:https://doi.org/10.1038/s41418-025-01559-8