生娃多怕老得快？关闭生育系统这一衰老“开关”，生完照样延寿33%！_风闻

在进化生物学里，有个著名的一次性体细胞假说[1]。

该假说认为，生物体的能量资源有限，需要在维护体细胞（如修复损伤）和生育后代之间精打细算。一般，进化只要求体细胞的能量能维持到顺利生完娃就行，等基因顺利交接完，留给体细胞的“保养预算”就会被削减，体细胞损伤因此慢慢累积，衰老也随之发生。

图注：田鼠天敌多，大多活不过1岁，进化将大量资源用于其生命早期繁殖，几乎怀着一胎哺着一胎

这解释了一些研究中认为的，年轻时在生育上投入得越多，留给身体维护的资源就越少，越容易变老的说法。一些动物和人类研究显示，生育投入减少确实可以活得更久一点[2,3]。

所以，必须要在生育和长寿之间纠结吗？倒也不用。近期，哈佛大学医学院的Vadim Gladyshev教授和一众学者在《Nature Communications》上发表研究，道出了一个新的延寿办法：即使年轻时耗费了生育资源，只要在成年甚至中年时，关闭生殖系中的一个分子“开关”，也能延长33%的寿命[4]！

时光派第六届衰老干预论坛将于今年9月开幕，我们有幸邀请到了本文作者之一、哈佛医学院教授Vadim N. Gladyshev，为我们讲述他所取得的学术研究成果。欢迎感兴趣的朋友前来围观！接下来，先来一起看看在这篇研究中又发现了哪些延寿新见解。

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DIMT-1：新衰老调控“开关”？

所以，这个分子“开关”到底是谁呢？不卖关子，它就是——18S rRNA甲基转移酶DIMT-1。

顾名思义，DIMT-1主要负责对核糖体（蛋白质的合成工厂）上的18S rRNA进行甲基化修饰（指N6,N6-二甲基化修饰，即m6,2A修饰），确保核糖体能正常、高效地翻译mRNA携带的遗传信息，从而制造出身体所需的蛋白质。

图注：DIMT-1酶催化18S rRNA中特定位置的腺苷在N6位发生双甲基化反应

研究发现，DIMT-1酶基因会随着年龄增长而增加。当敲低秀丽隐杆线虫体内的DIMT-1基因时，其寿命延长了约22%-33%，同时对紫外线和热应激的抵抗能力也增强了。

图注：敲低不同核糖体RNA甲基转移酶基因对线虫寿命，及其对抗紫外线和热应激的影响（PS：E02H1.1是DIMT-1基因在线虫中的基因名称）

准确来说，这种延寿好处具有一定的“地点”和“时间”特异性：

No.1

作用地点——生殖系

以往研究显示，线虫生殖系的缺失或功能障碍和它们的寿命变长有关[5]。研究人员想看看敲低DIMT-1带来的长寿，是不是也和线虫的生殖系有关系？有没有可能这种延寿效果就是因为影响了生殖系才带来的？

于是，他们尝试在glp-1（生殖系缺失长寿模型）和pgl-1（生殖系功能障碍模型）线虫中敲低DIMT-1。有趣的是，这些线虫要么压根没延寿，要么效果非常有限，比如glp-1线虫的寿命甚至减少了5.23%。看来，线虫的生殖系是参与了上述的延寿过程的。

图注：生殖系缺失或功能被破坏的突变型线虫在DIMT-1敲低后延寿效果并不显著

不仅参与，研究还发现，只有在生殖系中敲低DIMT-1时才有延寿的效果，在肌肉、肠道、神经元中同样操作则没有用。因此合理推测：敲低线虫生殖系中的DIMT-1，能让寿命变长。

No.2

作用时间——发育后期

另一个重要的发现是：敲低DIMT-1延寿的黄金干预期，在线虫发育后期，甚至是中年阶段，且与有没有减少线虫的生育成本没有关系。

具体来说，如果只在线虫出生到成年早期这段时间短暂地敲低DIMT-1，之后再恢复它的表达，线虫的寿命并不会延长。但如果在线虫成年、产卵结束（生完孩子后）甚至中年阶段敲低DIMT-1，却能延长约19%-25%的寿命。

图注：敲低DIMT-1的延寿效果

主要在发育后起作用

换句话说，DIMT-1是一个在发育后期、在生殖系中发挥关键作用的“衰老开关”。和早期节约生育成本的延寿思路有所不同，DIMT-1可能代表了一种干预衰老的新路径！

深扒，DIMT-1的延寿路径

那么，敲低生殖系中的DIMT-1，是怎么来延长寿命的呢？这里面的机制总结起来就十二个字：改写核糖体翻译信息的指令。

前面提到，DIMT-1主要负责催化18S rRNA上的m6,2A甲基化修饰。它的修饰能帮助核糖体来翻译mRNA携带的基因信息，从而维持对应蛋白质的生产。

现在把生殖系中的DIMT-1敲低了，能预见的是，核糖体翻译蛋白质的“口味”多多少少得跟着变。不过，这变化未尝不是件好事。

研究显示，在线虫生殖系中敲低DIMT-1后，核糖体与那些和寿命调节、应激反应、蛋白降解途径等相关的mRNA的结合变多了，而与mTOR信号通路、核糖体生物发生等相关基因的结合减少了。

图注：与对照相比，DIMT-1被敲低的线虫中，相关通路的变化

在这些变化中，DAF-9基因尤为关键。在线虫体内，生殖系表达的DAF-9通过合成类固醇激素dafachronic acid来激活全身性的核受体DAF-12，将来自生殖系的信号传递至机体，从而抑制线虫进入dauer阶段（一种耐逆境、长寿的休眠态），以维持其正常发育和寿命。

图注：线虫dauer阶段本身是一种长寿状态，研究其调控网络（部分重现或借用这种状态）有助于找到延缓衰老的分子开关[6]

在线虫生殖系敲低DIMT-1后，携带DAF-9基因信息的mRNA数量虽然没有变，但其与核糖体的结合却明显变少了，由此导致的DAF-9蛋白的减少可能进一步促使其下游受体DAF-12的激活被抑制，从而让线虫更容易地表现出了与dauer状态时类似的抗逆和延寿特征。

除了DAF-9/DAF-12通路，延寿效果还同时依赖DAF-16/FOXO和TOR通路的参与。如果DAF-16缺失，或把TOR通路上游的RAGA-1这个“营养感应器”破坏掉，再去敲低DIMT-1，线虫寿命也不会延长，说明DIMT-1原来调节寿命相关的作用也离不开这两条通路。（PS：DAF-16是一个FOXO转录因子，在很多长寿通路的最下游发挥作用）

图注：在DAF-16和RAGA-1突变线虫中敲低DIMT-1后延寿效果也会减弱或者消失

可以推测，生殖系中的DIMT-1在个体年轻时用来维持高效翻译、促进生长繁殖的模式可能在个体老年（此时更需要维护和修复）时变为一种负担。敲低DIMT-1，通过改变核糖体翻译mRNA的偏好，进一步改变生殖系-体细胞的信号转导，从而调控整个生物体的衰老进程。

翻译选择性，衰老调控新维度

以往，谈起蛋白质稳态失调，我们总会将其与衰老的关系定位于随年龄增长出现的蛋白质合成变差（翻译得太多、太少或错了，如错误折叠、聚集）、降解效率下降（垃圾蛋白清理不及时）等方面，如老年痴呆中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常聚集。

图注：衰老生物体中蛋白质稳态失调[7]

目前来看，衰老不仅是蛋白质“造不好”，或垃圾蛋白“清理不掉”的问题，还有可能是细胞在最初选择“翻译哪些mRNA、制造哪些蛋白质”上出了问题。

在线虫生命中后期，位于其生殖系中的DIMT-1可能就代表了这么一种促衰机制。它随着线虫年龄的增长而增加，意味着它可能利用自己的甲基化修饰作用，引导生殖细胞的核糖体优先制造出了更多的DAF-9酶。

图注：在DAF-9和DAF-12突变线虫中敲低DIMT-1后延寿效果消失，说明DIMT-1原来调节寿命相关的作用依赖DAF-9/DAF-12通路

在生物体内，这将会是一个资源分配的关键决策点。DAF-9的大量生成会通过激活DAF-9/DAF-12通路，向全身持续下达“生长与繁殖”的指令。然而，对于已完成生育任务或中年的线虫来说，这个指令的B面——“节能长寿”指令才是它们此刻真正需要的。

因此，当我们在线虫生命中后期敲低DIMT-1时，相当于人为地关闭了它们体内一种“不合时宜”的指令，而间接触发了另一种“节能长寿”的程序。效果自然是令人欣喜的：线虫不仅活得更长了，抗压能力也变得更强了。

那既然，衰老会在分子层面被“发育优先”的指令持续诱发。是不是意味着在未来，我们可能在关注蛋白质错误折叠、坏蛋白清理不掉的问题之外，还能通过找到更多像DIMT-1这样的核糖体修饰开关，帮助细胞从源头上规避衰老诱因，规划更加精准的生产策略？

参考文献

[1] Kirkwood, T. Evolution of ageing. Nature 270, 301–304 (1977).

[2] Descamps, S., Boutin, S., Berteaux, D., & Gaillard, J. M. (2006). Best squirrels trade a long life for an early reproduction. Proceedings. Biological sciences, 273(1599), 2369–2374.

[3] Westendorp, R. G., & Kirkwood, T. B. (1998). Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, 396(6713), 743–746.

[4] Rothi, M. H., Haddad, J. A., Sarkar, G. C., Mitchell, W., Ying, K., Pohl, N., Sotomayor, R., Natale, J., Dellacono, S., Gladyshev, V. N., & Greer, E. L. (2024). The 18S rRNA Methyltransferase DIMT-1 Regulates Lifespan in the Germline Later in Life. Research square, rs.3.rs-4421268.

[5] Khodakarami, A., Saez, I., Mels, J., & Vilchez, D. (2015). Mediation of organismal aging and somatic proteostasis by the germline. Frontiers in molecular biosciences, 2, 3.

[6]https://www.jci.org/articles/view/88890/figure/1.

[7] Pfirrmann, T., Chondrogianni, N., Olzscha, H., & Vasilaki, A. (2021). Editorial: Dysregulated Protein Homeostasis in the Aging Organism. Frontiers in molecular biosciences, 8, 788118.