IF=53! 揭示了KIN参与DNA损伤反应的机制_风闻

靶向DNA损伤反应 (DDR) 在诱导免疫激活和改善患者预后方面表现出强大的功效。然而,由于某些癌症中存在复杂的代偿机制,DDR 调控的益处并非在所有患者中都普遍存在。食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中激活的 DDR 蛋白的功能仍然存在缺口。

2025年8月15日,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院刘芝华、李义共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“DNA/RNA-binding protein KIN17 supports esophageal cancer progression via resolving noncanonical STING activation induced by R-loop”的研究论文。该研究证明,DDR 基因表达增加会促进食管鳞状细胞癌的进展并抑制肿瘤免疫微环境。值得注意的是,ESCC 组织中 DDR 蛋白 KIN 的丰富存在有助于有效的 DNA 损伤清除并促进细胞逃避凋亡。KIN 的缺失显著抑制了 ESCC 细胞的增殖并诱导了 DNA 损伤的积累。从机制上讲,KIN 的作用是支持 R 环调控因子 DHX9 募集到 R 环位点,从而解决 DNA 损伤相关的 R 环问题。有趣的是,KIN 的缺失会通过 NFκB 信号激活 STING 通路,而 NFκB 信号是由 R 环的积累诱导的,最终引发先天免疫反应。在小鼠模型中,KIN 的缺失改善了免疫微环境并增强了免疫治疗的效果。总而言之,该研究结果表明 KIN 是一种新型的 R 环结合蛋白,它能够促进 R 环分解复合物的募集,并抑制肿瘤固有的先天免疫。

DNA的稳定性对于维持正常的细胞活动至关重要。内源性复制错误和外源性应激源(例如辐射)都会对DNA完整性构成重大威胁,并可能导致DNA损伤。为了应对这些威胁,细胞进化出了一种高度精确的DNA损伤反应系统。与DNA损伤应答(DDR)相关的基因失调与癌症的发病机制有关,因为DDR缺陷可能会增加激活致癌基因或丢失抑癌基因的风险。这种固有的缺陷也使肿瘤细胞更加依赖于在正常生理条件下并非必需的替代修复途径,从而证明了合成致死的概念,即在癌细胞中诱导更多的DNA损伤。累积的DNA损伤会诱导新抗原和免疫检查点的表达,从而激活免疫系统清除异常细胞。一个典型的例子是使用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂治疗BRCA1/2缺陷型乳腺癌,该类型乳腺癌缺乏同源重组(HR)DNA修复因子。然而,由于某些癌症中DDR(同源重组)代偿系统的复杂性,并非所有患者都能从这些策略中受益。食管癌是导致癌症患者死亡的第六大常见原因,超过一半的食管鳞状细胞癌(ESCC)病例发生在中国。迄今为止,尚无针对食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的精准靶向策略,其预后仍然不令人满意。由先天性或获得性DDR激活导致的化学耐药是提高疗效的重大障碍。特定激活的DDR基因在支持肿瘤进展中的作用及其作为食管鳞状细胞癌(ESCC)新治疗靶点的潜力值得进一步研究。DDR缺陷是R环形成的重要驱动力,R环是由DNA和RNA交联形成的异常结构。许多 DDR 蛋白已被发现参与 R 环的加工。虽然一些研究人员认为 R 环有助于DNA 修复,但 R 环的及时分解对于下游因子的正确募集至关重要。因此,有效管理 R 环对于基因组稳定性至关重要。R 环的长期积累会诱导核酸的释放,随后被环鸟苷酸-腺苷酸合酶 (c-GAS) 捕获。因此,c-GAS 激活的干扰素基因刺激因子 (STING) 会引发细胞凋亡。R 环的过度积累已被证实存在于各种综合征、人类神经系统疾病和癌细胞中。然而,这些积累的 R 环对改善肿瘤微环境的作用有限。R 环与肿瘤微环境之间的联系有待进一步研究。KIN 已被鉴定为RecA 的同源物,在 RecA C 末端区域内 40 个残基的片段上表现出 47% 的序列同源性。 KIN蛋白能够与多种核苷酸结合,参与DNA复制过程。此外,有报道称,DNA损伤后KIN表达上调并富集于细胞核中,并与复制蛋白A结合。KIN已被报道在许多肿瘤中上调,并促进肿瘤的发展,例如宫颈癌、乳腺癌和肝癌。然而,目前尚无关于食管鳞状细胞癌(ESCC)的研究。研究人员已探索KIN在肿瘤细胞存活和转移中的作用,并报道KIN与复制相关转录调控(DDR)密切相关,但其潜在机制尚不清楚。此外,KIN在DNA损伤反应和ESCC中的确切作用尚待阐明。该研究利用HRA003107的转录组数据评估了DNA损伤反应评分,并发现DNA损伤反应评分与食管鳞状细胞癌(ESCC)组织的免疫微环境之间存在相关性。该研究揭示,DNA损伤反应基因的高表达与肿瘤免疫微环境相关,并支持食管鳞状细胞癌的进展。通过分析食管鳞状细胞癌组织和正常组织之间的差异表达蛋白,鉴定出KIN是一种关键的DNA损伤反应蛋白,在食管鳞状细胞癌组织中富集。为了探究KIN的功能,研究建立了KIN敲低的食管鳞状细胞癌细胞系,发现KIN的敲低显著抑制了食管鳞状细胞癌细胞的增殖并诱导了细胞凋亡。KIN的相互作用组研究表明,KIN与RNA加工蛋白(而非经典的DNA损伤反应蛋白)相互作用。从机制上讲,KIN通过支持DHX9募集到R环参与DNA损伤反应。KIN的敲低会导致食管鳞状细胞癌细胞中R环异常聚集,并激活STING-NFκB通路。此外,KIN 缺陷可提高小鼠模型中免疫疗法的疗效。丰富的 KIN 可保护 ESCC细胞免受干扰素 (IFN) 反应诱导的先天免疫激活。该研究探讨了 KIN 参与DNA损伤反应的机制。研究结果强调了 STING 通路的重要性,该通路在 R 环诱导的先天免疫激活过程中通过 NFκB 的磷酸化而被激活。重要的是,研究确定了KIN 是改善先天免疫反应的潜在靶点,并为激活的 DNA 损伤反应蛋白在癌症进展中的作用提供了新的见解。

图1 食管鳞状细胞癌中KIN高表达(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy)参考消息:https://www.nature.com/articles/s41392-025-02344-2