AI入局，能否开启制药行业的下一场革命？_风闻

在我们更加追求健康生活的今天，药物研发却没有更大的突破。同时，我们已经进入AI时代，AI正在与计算生物学紧密结合，它能让制药领域再创辉煌吗？

撰文 | 邓攀（北京中关村学院资深研究员）

从19世纪晚期开始，人类的平均寿命不断延长，从短短三十多岁一路攀升至今天的七八十岁，改写了人类历史的轨迹。是什么力量让我们突破了生命的极限？我们还能更进一步延长寿命吗？

要探讨这些问题，我们不妨将目光回溯到19世纪，回到制药工业的源头。这场深刻改变人类命运的革命，最初诞生于一连串的偶然，随后又在历史的必然性中迅速成长为席卷全球的浪潮。

现代药物研发的兴起

19世纪的欧洲，工业革命的轰鸣声回荡在莱茵河畔。蒸汽机驱动纺织机高速运转，欧洲市场对鲜艳布料的渴求日益增长。然而，天然植物染料昂贵且稀缺，于是化学家们转向煤焦油，试图从中提取人工色彩。这一技术突破不仅满足了纺织业对染料的渴求，更在无意间开启了一扇通往现代制药的大门。（编者注：参见《紫色染料，一次意外，开启一个时代》）

与此同时，科学领域正经历一场深刻的变革。拉瓦锡、普里斯特利、阿伏加德罗和道尔顿等人的研究奠定了现代化学的基石，为化学家们开启了一扇全新的大门——通过改变自然界中的化学结构，合成前所未有的新型化合物。随着化学理论的逐步完善和工业制造能力的扩展，化学家们开始批量合成用于研究和生产的一系列化合物，全新的分子设计与检测方法应运而生，为制药业的崛起奠定了坚实的基础。科学与工业的碰撞不仅推动了技术的进步，也让制药从早期的偶然尝试演变为一场充满无限可能的系统性探索。

病原体理论的确立则为“制药商业化”注入了强大的推动力。巴斯德通过天鹅颈瓶实验粉碎了“自发生成说”，科赫利用结核分枝杆菌证明了“微生物致病”，而约翰·斯诺（John Snow）的霍乱调查则用流行病学的方法揭示了霍乱的真正传播途径，打破了瘴气理论的误解。疾病的神秘面纱被一层层揭开，许多折磨人类数千年的疾病，其病因再无处遁形。化学公司敏锐地看到了这背后隐藏的巨大市场：与疾病直接对抗、具有可观经济回报的药物开发。科学理论的不断进步与工业生产的成熟结合，推动着制药业逐渐成形。

时间来到十几年后，药理学开始从医学和化学中独立出来，成为现代药物研发的关键桥梁。1872年，奥斯瓦尔德·施米德伯格（Oswald Schmiedeberg）在斯特拉斯堡创立了药理学研究所，标志着药理学的正式诞生。此后，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出了化学受体理论，约翰·纽波特·兰利（John Newport Langley）通过尼古丁与箭毒素的实验，阐明了激动剂和拮抗剂的作用机制，为理性药物设计奠定了理论基础。药理学将化学、生物学与临床医学连接在一起，为现代药物发现提供了系统性的方法论。

这些科学突破与社会需求的结合，推动了传统炼金术式的药房与新兴的煤焦油染料公司从不同方向转型，逐步建立起以临床科学、生物化学、微生物学和生物学偶然发现为指导的跨学科研究企业，让药物研发从早期的“试错”走向了科学化、系统化的探索。现代制药公司如雨后春笋般涌现，并迅速积累了大量关于药物合成与优化的专业知识。科学家们能够以更低成本合成更具针对性的分子，替代昂贵的天然提取物，甚至直接设计生产全新的药物分子。从最早的广谱抗生素百浪多息到引爆抗菌时代的青霉素，这些药物的工业化生产意味着普通人也可以使用强大的药物武器来对抗从最常见到最致命的病菌感染。更重要的是，这些突破为癌症等复杂疾病的治疗方案研发铺平了道路。

可以说，制药业的发展是人类寿命显著提升的核心推动力之一。而制药业本身的进步，也始终遵循着相似的动力来源：对跨学科合作的持续追求与对生命机制不断深入的理解。

生命科学与制药行业的辉煌与挑战

药物发现天然是一项跨学科的工作，真正站在药物发现前线的科学家始终明白这一点。当19世纪末期的化学品公司和染料制造商想从化学品和纺织品染料转向制造人类药物时，他们最需要的是具备医学背景、关注化学与生物学间联系的专业人士。幸运的是，药理学与微生物学——两个几乎同时兴起的学科——恰好为他们提供了理论支持和技术路径。

而想要持续开发出更好的药物，则需要对生命本质更加深入地理解。只有透彻剖析细胞生化机制和生长调控规律，科学家们才能准确判断候选药物的作用机制，预测药物的安全性与有效性。细胞与分子生物学的突破和技术革新，持续为制药行业注入着新的活力。20世纪70年代，分子生物学家在学术界率先发明了重组DNA技术，为新一代治疗药物的开发和制造奠定了基础。基因工程将“用细胞工厂生产药物”的愿景变为现实。1982年，世界首支重组人胰岛素上市，标志着人类彻底摆脱了对动物胰脏的依赖。单克隆抗体技术的崛起进一步推动了药物研发的精准化。通过这项技术，科学家可以针对致病蛋白设计出高度靶向的治疗方案。比如，曲妥珠单抗（Herceptin）通过抑制HER2蛋白，大幅降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，延长了患者的生存时间。而免疫检查点抑制剂的出现，则开启了“治疗免疫系统而非肿瘤本身”的新思路，彻底改变了癌症疗法的格局。在过去几十年间，我们开发出了一系列生物药物，覆盖癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢紊乱等复杂病症。这些突破不仅延长了人类寿命，也为更健康、更高质量的生活提供了可能。

然而，制药行业的辉煌成就背后也隐藏着深刻的危机。尽管生物医学知识、药物制造经验、计算资源和化学创新取得了长足发展，但过去几十年间，成功进入市场的新药数量却始终未见增长。制药行业面临着居高不下的失败率，尤其在小分子药物领域，约90%的新药研究申请最终未能获批上市。这种高失败率进一步推高了研发成本，在2003年至2013年间，平均每种新药的开发成本增长了145%，攀升至26亿美元。慢性病领域的困境尤为突出。作为当前影响人类健康的主要挑战之一，慢性病的治疗迫切需要新的突破。然而，下一个神药“阿司匹林”迟迟未见，传统的现代制药范式在应对日益复杂的疾病和不断攀升的研发成本时，已显得力不从心。整个行业面临着“高投入、低回报”的严峻压力，亟待新的解决之道。

我们该如何破局？

AI能为制药带来什么？

答案可能就隐藏在历史之中。制药行业的每次跃迁，都离不开来自其他行业的新技术引入。正如19世纪的工业革命推动了化学与生物学和医学的结合，今天的信息革命和人工智能正在为制药行业注入新的动力。

信息技术与人工智能的飞速发展，让我们得以高效解析基因组、理解疾病机制、发现新的药物靶点，甚至改变整个制药流程——化学家可以用算法预测反应路径、模拟分子性质、设计催化剂；生物学家能够借助人工智能模型从数十万种植物、数百万种微生物中发掘出我们尚未探索的天然药物产物；网络药理学拓展了“一药多靶”的边界；合成生物学与基因编辑则让我们得以将药物生产线路“写入”细胞。更大胆的设想还包括处方软件调节脑电活动、纳米机器人在血液中精准递药——这一切都在使“设计”而非“发现”成为下一代制药范式的核心理念。

AlphaFold 系列模型的“出圈”，可能正是AI 改变生命科学和制药行业的重要前奏。AlphaFold模型关注的核心任务是蛋白质结构预测，即通过氨基酸序列推断蛋白质的三维形态。这一任务的意义非同小可，因为药物的作用本质上是分子之间的“结合”与“阻断”。只有明确蛋白质的形态，科学家才能更准确高效地设计出与之匹配的药物分子。为了推动这一领域的发展，科学界早在上世纪 90 年代便设立了 CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）国际竞赛，专门比拼蛋白质结构预测方法的准确性。2020 年，AlphaFold2 在第 14 届 CASP 比赛中横空出世，其预测结果首次接近实验精度，彻底刷新了人们对蛋白质结构预测方法的认知，震惊了整个领域。到了 2024 年，AlphaFold3 更进一步突破，不仅能够计算蛋白质的形状，还能预测其与 DNA、RNA、小分子、离子等的复合结构。虽然 AlphaFold 等模型尚且不能解决蛋白质领域的所有问题，但它们极大地提升了研究效率，将原本耗时数月的工作压缩到几天甚至几小时，并显著降低了制药研发成本，推动了新靶点发现和药物研发进程。同时，它们还激发了更多在蛋白质动力学、复合物预测等领域的创新探索。2024 年，AlphaFold 的研发者德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John Jumper）荣获诺贝尔化学奖，这不仅肯定了他们的成果，也标志着 AI 已成为生命科学领域研究不可或缺的基础工具。

蛋白质结构信息的大规模解锁，极大地推动了“靶点先行＋生成式模型”这一药物设计模式的快速发展。2024 年，微软研究人员联合中国科学家推出了名为 TamGen的模型。这一生成式模型能够针对给定靶点，在几分钟内快速设计上万个分子。借助TamGen，研究人员成功找到了能够抑制结核分枝杆菌中 ClpP 蛋白酶的候选化合物。ClpP 蛋白酶对维持细菌的存活至关重要，是一个极具吸引力的抗结核靶点。然而，由于它的结构复杂，此前人们一直没有找到能够有效抑制ClpP蛋白的分子，因此这一靶点从未成为抗结核药物研发的主流方向。TamGen 的成功不仅打破了这一传统认知，也为其他曾经的“困难”靶点带来了全新的可能性。

在临床应用层面，AI 设计的药物也开始取得实质性进展。英矽智能（Insilico Medicine）开发的一款针对特发性肺纤维化的候选药物分子，已完成 71 名患者的 IIa 期试验入组，被业内认为是生成式模型“从代码到病房”的关键一步。而另一家 AI 制药公司 Recursion，也已经将 8 款药物推进到不同阶段的人体试验，其中一款治疗脑血管畸形的药物，在Ⅱ期临床中顺利达成安全性目标，初步验证了 AI 模型在真实疾病中的实用价值。

放眼全球，已有数十甚至上百家 AI 制药公司在快速涌现，覆盖从靶点预测、分子生成，到合成路线优化等多个环节。由 AlphaFold 团队孵化的 Isomorphic Labs 已与诺华、礼来等大型跨国药企建立合作，利用 AlphaFold 3 强大的结构预测能力，加快药物研发的进程。虽然目前还没有一款完全由 AI 设计的新药真正上市，但越来越多的临床数据正在不断验证这一新模式的可行性。

AI 的进步离不开数据的支撑。信息革命和生物技术革命带来的海量生命科学数据，正成为推动 AI 在医药领域快速演进的关键动力。其中，“虚拟细胞”和“人体数字孪生”便是典型的示例。它们的核心理念是：在计算机中搭建一个能够模拟真实细胞或人体反应的数字模型，用于预测药物在体内的作用效果。在传统药物研发流程中，科学家通常依赖动物模型或体外细胞实验来评估药物的安全性与有效性。但这些方法不仅成本高、周期长，而且与人体真实反应存在差距，是导致药物临床试验失败率居高不下的主要原因之一。而如今，借助越来越丰富的细胞数据、电子病历和真实世界证据，研究人员可以构建更接近人体生理状态的“虚拟系统”，大幅提升药物筛选的效率和准确性。从美国斯坦福大学、伯克利等高校合作成立的前沿研究机构 Arc Institute，到由 Facebook 创始人家族设立、长期投入生物医学研究的 Chan Zuckerberg Initiative（CZI），再到传统芯片巨头英伟达（NVIDIA），不同背景的科技力量正在共同投身这一方向。它们的目标是推动数字化与人工智能技术在生命科学中的落地，为药物设计提供更全面、系统的支持。这不仅可以加速针对癌症、罕见病和衰老相关疾病的疗法，也有望催生出全新的药物类别与治疗逻辑。重新编程细胞、重新连接大脑、重写基因、重新设计蛋白质机器，我们正逐步迈向一个全新的医学时代。

诚然，AI 制药还处在起步阶段，距离真正成熟仍有不少挑战要克服。首要难题是数据问题：高质量、结构化的生命科学数据仍然非常有限，很多数据带有偏差，信息不完整甚至难以共享，这些问题直接影响了人工智能方法的训练和效果评估。没有好的数据库，那基于这些数据库AI预测出来的也只会是“垃圾进，垃圾出”。与此同时，模型本身也有不少技术难题，例如可解释性不足、无法应对不同类型的数据、预测结果难以在实验中验证等。即便部分成果已初具雏形，真正走入临床与产业化仍有不少门槛——大部分方法都没有经过系统性验证，相关监管标准也尚不明确，AI模型与传统研发流程的融合同样处在探索阶段。尽管挑战重重，但AI制药的潜力和价值正不断显现，越来越多的科研力量、产业资源和政策支持正加速汇聚，为这场医学创新的长期变革注入动力。

小结

1858年，美国医生爱德华·罗宾逊·施贵宝（Edward Robinson Squibb）在自己位于布鲁克林的住所里搭建起一间简陋的实验室，一边研究醚的生产，一边尝试着他的早期商业理念——实现重要药用化合物的工业化生产。1970年代，史蒂夫·乔布斯和史蒂夫·沃兹尼亚克在加利福尼亚州帕洛阿尔托的郊区车库里，组装出了第一台个人电脑的原型，点燃了信息革命的火种。如今，21世纪的AI制药，或许还只是实验室中刚刚跑通的原型算法，或者是云端新鲜生成、尚未验证的候选分子，稚嫩但充满可能。就像某个谁也未曾预料的算法灵光、实验结果或跨学科合作，悄然埋下了下一个技术爆发的种子，正在酝酿下一次席卷世界的风暴。

我们或许无法预测它在哪一天引发巨变，但可以确定，人类对健康与寿命的探索，从未停步。

《人工智能与计算生物的未来》（中信出版社，2025年4月版）

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