Cancer Cell | 揭示益生菌增效结直肠癌免疫治疗新方案_风闻

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤,癌症相关死亡率高居第二。然而,大多数结直肠癌(CRC)患者对免疫检查点阻断(ICB)疗法没有反应。2025年8月7日,香港中文大学于君团队在Cancer Cell(IF=44.5)在线发表题为“Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression”的研究论文,该研究确定丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)是一种益生菌,可以增强CRC中抗PD-1的疗效。在微卫星不稳定性高(MSI-H)和微卫星稳定(MSS) CRC的原位同种异体移植物中,丁酸梭菌增强了抗PD-1的肿瘤抑制作用,这在AOM/DSS诱导的CRC和无菌小鼠中得到证实。单细胞RNA-seq揭示丁酸梭菌激活细胞毒性CD8+ T淋巴细胞(CTL ),并损害肿瘤相关巨噬细胞(TAMs ),特别是在与抗PD-1联合使用时。从机理上讲,丁酸梭菌表面蛋白secD与CRC细胞受体葡萄糖调节蛋白78 (GRP78)结合,使GRP78和PI3K-AKT-NF-κB途径失活,导致白细胞介素(IL)-6分泌减少,IL-6是一种免疫抑制细胞因子,可钝化CTL并诱导TAMs。丁酸梭菌在增强抗PD-1功效中的翻译影响在huCD34+人源化小鼠和自体患者来源的CRC类器官-CTLs共培养系统中得到验证。总之,丁酸梭菌是一种有希望的辅助ICB疗法。

结肠直肠癌(CRC)是第三大最常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的第二大原因。针对程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或其组合的免疫检查点阻断(ICB)已显示出治疗多种癌症的良好结果,如微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)CRC。然而,85%的CRC患者属于微卫星稳定(MSS)亚型CRC。 免疫学上的“冷”肿瘤,其特征是低肿瘤突变负荷和对ICB疗法无反应。因此,迫切需要新的策略来提高ICB疗法在CRC中的疗效。

在临床前和临床研究中,益生菌作为佐剂有望增强ICB反应。研究人员分析了来自CRC患者和健康受试者粪便样本的多队列鸟枪法宏基因组测序数据,揭示了丁酸梭菌(一种存在于人类肠道中的形成孢子的厌氧益生菌)在CRC患者中减少。最近的一项人体研究提供了临床证据,表明口服丁酸梭菌补充剂可改善晚期肾癌患者的ICB反应。这些结果促使研究人员评估丁酸梭菌在CRC ICB疗法中的潜在作用及其分子作用机制。

机理模式图(图源自Cancer Cell)

在这里,研究人员评估了最近从人类粪便中分离出的丁酸梭菌菌株Hkyucb11在促进CRC中抗PD-1反应性方面的功能。在MSI-H和MSS CRC的CRC模型中,包括同基因肿瘤、ApcMin/+小鼠和致癌物诱导的CRC,丁酸梭菌通过激活细胞毒性CD8+T细胞(CTL)增强抗PD-1以抑制肿瘤生长。这些观察结果在免疫人源化小鼠和自体、患者来源的CRC类器官和肿瘤内CTL的共培养中得到了验证。从机制上讲,C.butyricum通过其表面蛋白secD定殖CRC肿瘤,secD与CRC细胞受体葡萄糖调节蛋白(GRP)-78结合,导致抑制PI3K-AKT-NF-κB信号通路和抑制白细胞介素(IL)-6的产生。这反过来又增强了CTL的激活,并阻碍了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2极化。总之,益生菌C.butyricum是一种有前景的佐剂,可以提高ICB在CRC中的疗效。该研究首次阐明丁酸梭菌通过secD/GRP78/IL-6轴重塑肿瘤免疫微环境、增效免疫治疗的分子机制,为改善MSS型结直肠癌的ICB耐药提供了可供临床转化的联合治疗新策略。参考信息:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00318-6