线粒体产能提升近50%！破解mTORC1与AMPK拮抗难题，12周修复颅骨缺损_风闻

引言

美国宾夕法尼亚州立大学团队和西湖大学共同开发的CitraBoneQMg材料，实现mTORC1与AMPK的协同激活助力骨再生。在细胞代谢调控中，两条经典通路长期被视为拮抗关系[1]。该柠檬酸盐材料究竟有什么神奇之处，让两大常年“打架”的通路和解呢？

骨修复需要什么，mTORC1和AMPK如何驱动修复？

CitraBoneQMg是一种骨修复材料，其核心设计理念是将三种天然代谢物质——柠檬酸、谷氨酰胺和镁——整合成为“细胞能量工厂的燃料包”，通过特殊工艺将其植入可降解支架中。

该支架给骨细胞提供立足点和生存空间，并缓慢释放活性物质促进骨生长，在后期会逐渐降解，被新骨头替代。在大鼠颅骨缺损模型中植入CitraBoneQMg后，通过12周观测，CT影像证实骨缺损区域已基本被新骨头高效填充[2]。

图注：大鼠颅骨缺损实验中，CitraBoneQMg材料促进骨再生

那么在这类高新材料问世之前，当骨头缺损时，我们身体的自我修复系统又是怎么运作的呢？

在我们身体中当骨头出现损伤时，身体里有一群叫“间充质干细胞”的后备军，这些干细胞就会响应召唤，转型为专门建造新骨头的成骨细胞，开始填坑、修补，完成修复工作[2]。

这一修复过程需要大量合成和分解代谢支持。在细胞代谢调控中，主要有mTORC1和AMPK两大代谢传感器进行调节，也就是说骨骼修复时在理想状态下是想要这两个通道都激活。

mTORC1通路

营养充足时激活，促进蛋白质合成、细胞增殖（合成代谢）。

AMPK通路

能量匮乏时AMPK通路得到激活迎难而上，先后提高线粒体功能和分解代谢水平，增加ATP的合成（分解代谢）。除此之外，还抑制mTORC1，启动分解代谢以维持生存。

熟悉派派的都知道，mTORC1和AMPK这两个经典通道，在抗衰领域也有大作用呢。

举个例子，经典的抗衰老药物二甲双胍[4]产生抗衰作用的通道主要就和这两个有关。二甲双胍通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ，从而激活AMPK，促进线粒体功能优化、抑制氧化应激；除此之外，AMPK的激活，也间接地抑制了mTORC1，减少蛋白质过度合成，延缓细胞衰老。

经典mTORC1和AMPK的激活途径和二者之间的拮抗关系

传统理论认为，这两个通路的激活依赖于身体两种不同的能量状态，所以这两条通路如同“开关”，无法同时激活。下面让我们看看它们各自的激活途径和经典的拮抗关系。

#能量匮乏时AMPK的激活途径

图注：AMPK的激活途径

在身体能量缺乏时，AMPK最常见的激活途径在于Thr172（苏氨酸）位点的磷酸化（激活开关）[1]。

图注：AMPK激活的规范和非规范机制

#营养充足时mTORC1的激活途径

图注：mTORC1的激活机制

mTORC1的激活途径主要发生在溶酶体上，当身体营养充足时接受来自氨基酸和生长因子的调控[1]：

No.1

胰岛素等生长因子结合细胞表面受体，溶酶体复合物中GTP（鸟苷三磷酸）的活性随之提高，激活mTORC1通路。

No.2

亮氨酸、谷氨酰胺等关键氨基酸可使相关的胞质蛋白结合并在溶酶体表面相互作用，激活mTORC1。

 #mTORC1和AMPK之间的拮抗关系

下面我们一起看看两条通路在身体不同能量状态下工作时的拮抗关系。

图注：哺乳动物中mTORC1和AMPK信号通路之间的交叉作用

AMPK对mTORC1的多重抑制

当我们的机体能量匮乏时，AMPK迅速出警，通过双重机制逮捕还在“作恶”的mTORC1[1]。

1. AMPK激活TSC2蛋白进而增强TSC1/2复合物（TSC1和TSC2蛋白复合物）活性来抑制mTORC1

2. AMPK磷酸化mTORC1的RAPTOR成分（mTORC1复合物的支架蛋白），来抑制RAPTOR的功能，进而抑制mTORC1

mTORC1或将抑制AMPK通路

当体内葡萄糖含量水平较高时，不需要AMPK再进行能量的产出，mTORC1会促进胰岛素信号通路下调，从而抑制AMPK的Thr172位点处的磷酸化，进而抑制（但不完全消除）AMPK信号传导[1]。

为什么能够协同激活

AMPK和mTORC1

CitraBoneQMg的神奇在于：它巧妙地让身体里一对原本“对着干”的通路握手言和，联手指挥骨细胞高效生产新骨头！

#CitraBoneQMg同时激活AMPK和mTORC1

图注：骨再生复合材料制备过程和相关的信号通路示意图

CitraBoneQMg中的三种主要成分协同提升线粒体氧化磷酸化效率，提升细胞内ATP水平（相较于正常组提升约50%），增强总体能量的产生。

图注：CitraBoneQMg显著提升细胞内ATP水平

在经典理论中，当能量充盈状态下，mTORC1会被激活，而AMPK是处于被抑制状态。CitraBoneQMg的创新在于不仅能够在能量充盈状态下激活AMPK，还通过信号隔离解除二者之间的拮抗作用。

No.1

突破能量依赖：钙信号激活AMPK

AMPK和mTORC1不能被同时激活，是因为二者在身体不同的能量状态（主要和ATP的含量有关）下才能分别被激活。

先前我们说，AMPK需感知机体处于能量匮乏状态才能激活，而研究人员发现，除了常见的依赖于低能量状态的途径外，上游激酶CaMKK2（Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶）同样能激活AMPK通路，甚至在营养充足时也能被激活 [3]。

当细胞内接收到柠檬酸、谷氨酰胺和镁离子这三种“信号分子”时，它们会共同作用，提高细胞内部的钙离子浓度。紧接着，升高的钙离子会激活CaMKK2，从而直接激活AMPK通路。

图注：CitraBoneQMg协同激活AMPK和mTORC1机制图

No.2

解除通路拮抗：AKT通路激活mTORC1

在身体处于能量充盈的状态，mTORC1会被激活，但是此时AMPK通过钙离子信号也被激活了，在传统认知中AMPK会对mTORC1产生抑制作用，那么mTORC1是怎么挣脱AMPK的枷锁呢？

传统困局：AMPK在感知体内能量下降时，会激活TSC1/2蛋白复合物从而抑制mTORC1。

破局关键：材料释放的柠檬酸与谷氨酰胺激活AKT通路→AKT抑制 TSC1/2蛋白复合物，直接对抗AMPK对其的激活作用→ 解除mTORC1的枷锁，激活 mTORC1 → 保障合成代谢持续进行。

CitraBoneQMg通过钙信号激活AMPK 和Akt信号隔离TSC1/2蛋白复合物的双轨策略，突破了AMPK-mTORC1的传统拮抗的关系，共助骨再生。

与传统骨再生材料的区别

研究员还发现相较于含有POC/HA（是一种基于柠檬酸的复合材料）的骨再生材料，CitraBoneQMg里面的三种活性成分还显著提升巨噬细胞表达抗炎因子IL-10，促进神经再生标记物TUBB3表达，具有抗炎和促神经再生的作用[2]。

图注：CitraBoneQMg显著提高IL-10的表达；

右图：红色箭头表示缺损部位第12周TUBB3的染色结果

传统骨修复材料更像一个被动的“填充物”，主要靠物理支撑让骨头慢慢长进去。而 CitraBoneQMg 的创新性在于，它化身为一个主动的“细胞代谢指挥官”，同步驱动骨再生、免疫调节与神经重建。

其研发团队核心成员杨健教授开发的新型柠檬酸可降解材料，是目前全球唯一获得FDA批准应用于医疗植入器械的可降解热固性聚酯高分子材料[5]，这为CitraBoneQMg等新一代骨再生材料的临床转化奠定了重要基础。

研究者表示机制中AMPK的钙离子调控等机制的细节仍需深究，但当生物材料学会与细胞“对话”，我们离智能再生医学的愿景便更近了一步。

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参考文献

[1] González, A., Hall, M. N., Lin, S. C., & Hardie, D. G. (2020). AMPK and TOR: The Yin and Yang of Cellular Nutrient Sensing and Growth Control. Cell metabolism, 31(3), 472–492. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.015

[2] Xu, H., Tan, X., Gerhard, E., Zhang, H., Ray, R., Wang, Y., Kothapalli, S. R., Rizk, E. B., Armstrong, A. D., Yan, S., & Yang, J. (2025). Metabotissugenic citrate biomaterials orchestrate bone regeneration via citrate-mediated signaling pathways. Science advances, 11(30), eady2862. https://doi.org/10.1126/sciadv.ady2862

[3] Hawley, S. A., Pan, D. A., Mustard, K. J., Ross, L., Bain, J., Edelman, A. M., Frenguelli, B. G., & Hardie, D. G. (2005). Calmodulin-dependent protein kinase kinase-β is an alternative upstream kinase for AMP-activated protein kinase. Cell Metabolism, 2(1), 9–19. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.05.009

[4] Zhang, T., Zhou, L., Makarczyk, M. J., Feng, P., & Zhang, J. (2025). The Anti-Aging Mechanism of Metformin: From Molecular Insights to Clinical Applications. Molecules (Basel, Switzerland), 30(4), 816. https://doi.org/10.3390/molecules30040816

[5] Xu, H., Yan, S., Gerhard, E., Xie, D., Liu, X., Zhang, B., Shi, D., Ameer, G. A., & Yang, J. (2024). Citric Acid: A Nexus Between Cellular Mechanisms and Biomaterial Innovations. Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.), 36(32), e2402871. https://doi.org/10.1002/adma.202402871