国产九价HPV疫苗诞生记_风闻

499元/支，万泰生物以极具社会责任感的定价，让普通人拥有了进口九价HPV疫苗之外的第二种选择。

作为全国首款、全球第二款九价HPV疫苗，万泰生物的馨可宁®9一经获批就受到了市场的广泛关注。早在2023年7月，《柳叶⼑·感染病学》就曾刊发头对头临床研究数据，国产九价HPV疫苗具有与进⼝九价HPV疫苗相当的免疫应答和安全性，这不禁让人猜想馨可宁®9也会在定价方面对标进口产品。

然而，万泰生物的最终选择超出了所有人的预料，馨可宁®9的定价仅为进口九价HPV疫苗的40%。在效果相当的情况下，这样的定价无疑将帮助馨可宁®9迅速抢占国内市场空间。

万泰生物如此“良心”的定价，并不是为了抢占市场而主动发起的价格战，而是“18年磨一剑”所实现的“次世代”蜕变。疫苗定价是一个政治因素、社会因素、研发因素、成本因素权衡后的结果。在社会效益这一端，人们看到了万泰的价格将大大有助于世卫组织《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》的实现，但在另一端，很多人可能无法想象国产九价HPV疫苗的来之不易。

01 颠覆始于底层

真正的颠覆往往始于底层逻辑的改变。万泰生物九价HPV疫苗的破局恰是由最底层的蛋⽩表达系统开始的。

所谓疫苗，指的是由人工处理的病原微生物或其成分制备的，用于预防相应传染病的生物制品。传统疫苗多采用直接弱化病原体毒性的方式；而基因工程疫苗则是通过基因工程技术，将病原的保护性抗原编码的基因片段克隆入表达载体，生产出与天然病毒结构相似的衣壳蛋白颗粒。

由于HPV病毒难以在体外培养，无法通过传统方式制备疫苗，因此基因工程疫苗成为HPV的主流研发方向。经过多年的研发努力，中国科学家周健和澳大利亚免疫学家Ian Frazer终于在1991年成功表达了HPV病毒样颗粒（VLP），并验证了VLP能激发免疫反应，这也成为后来HPV疫苗研发的核心关键技术。

图：基于VLP理论的疫苗制备过程，来源：中泰证券

有了VLP的理论指导，默沙东研发出四价HPV疫苗，GSK研发出二价HPV疫苗。纵观HPV疫苗整个生产环节，蛋⽩表达系统的选择是最基础的一个环节，可也是最重要的一个环节。凭借着明显的先发优势，GSK与默沙东在国内织起了一个庞大的专利保护网，其中的核心关键正在于“真核细胞表达技术”，GSK采用杆状病毒昆虫细胞系统，默沙东为酵母菌系统，相关专利覆盖了制造流程。

天然病毒会在人体细胞里表达蛋白合成，因此用与人体细胞类似的真核系统模拟无疑更容易实现，所以“真核细胞表达技术”就成为外企的卡脖子手段。在厦门大学夏宁邵团队着手进行HPV疫苗研发时，所遇到的最大困难正是“真核细胞表达技术”的专利壁垒。

稻盛和夫曾经说过：“对付困难最有效的方法就是坚持！”面对专利壁垒的拦路虎，夏宁邵团队没有放弃，而是选择迎难而上，尝试从源头实现创新。“真核细胞表达技术”这条路走不通，那么就选择“原核细胞表达系统”，虽然这条路当时被国际学界认为是一条“几乎不可能”的道路。

“原核细胞表达系统”最主要的缺憾在于，没有蛋白表达的高级加工系统。用原核细胞表达一个蛋白并非难事，但若想将多个蛋白形成多聚体时，就很难有活性，通常做法是先表达蛋白，再恢复活性，但行业中此前却并未有成功的先例。

图：不同蛋白表达系统比较，来源：国盛证券

显而易见，当时的厦门大学夏宁邵团队正在走一条前无古人的困难之路，但好在他们并不是独自前行。夏宁邵团队背后有一个强大的后盾——钟睒睒。

早在1997年，夏宁邵团队就与万泰生物开展关于检测试剂领域的合作。随着合作的深化，双方在2000年共建联合实验室，为后续疫苗研发奠定了基础。

此时，钟睒睒的养生堂发展顺风顺水，但他并没有满足现状，而是聚焦于生命健康领域，并收购万泰生物作为研发平台。厦门大学夏宁邵团队正是钟睒睒合作的4支科研团队之一，而如今只有夏宁邵团队‘存活’下来并持续有成果产出。

在钟睒睒的支持下，夏宁邵团队没有急于研发HPV疫苗，而是先借助研发戊肝疫苗来验证大肠埃希菌病毒样颗粒（VLP）技术平台。随着2002年“大肠埃希菌表达系统”表达出活性相对较好的戊肝pORF2蛋白并获得了大量的单克隆抗体，验证了“大肠埃希菌表达系统”在生产人类疫苗蛋白方面的潜力。

这⼀曾经被视为“几乎不可能”的道路，最终厦门大学团队通过上万次试验验证了其可⾏性。

02 百万次的迭代

夏宁邵团队虽然攻破了“蛋白表达体系”的难关，但迎接他们的却并不是一片坦途，而是一段艰辛岁月。

在“大肠埃希菌表达系统”成功验证的第二年，夏宁邵团队正式启动二价HPV疫苗项目，然而这条路却走了二十多年。研发中最大的难点在于如何让大肠埃希菌“听话”地模拟病毒蛋白质的生成，涉及后期基因修饰和蛋白纯化复性。

通过大肠杆菌表达后的抗原需要组装成类似于天然病毒的病毒样颗粒，才能发挥疫苗的作用。制备该抗原的关键是要对候选抗原蛋白的多个半胱氨酸残基精准配对，并形成正确的二硫键以及构象正确的五聚体。没有前车之鉴的情况下，夏宁邵团队的实验无异于在迷雾中穿行，他们没有任何捷径可走，有的只是矢志不渝的前行。

取得了一定的积累后，万泰生物于2007年正式启动九价HPV疫苗研发。厦⻔⼤学公共卫⽣学院院⻓张军坦言：“九价HPV疫苗的研发难度远超预期，它并不是九种独⽴疫苗的单纯累加，而是需要将九种抗原整合到0.5毫升的体积内，且相互之间不能有所⼲扰，病毒型别线性增加背后是疫苗研发难度指数级的提升。”

为了提升研发效率，万泰生物采用了类似“阿米巴”的组织架构，即采用⼩组分⼯模式，每个小组负责⼀个病毒型别，随着项⽬的推进，部分小组会负责两到三个型别。项目初期，万泰的研发团队和厦门大学研究⽣共同协作。万泰主要负责偏下游的⼯艺开发，厦大则承担克隆、动物实验等更为上游的研究⼯作。

整个九价HPV疫苗研发过程中，研发团队几乎时时刻刻在与困难做斗争。如某个型别蛋⽩难以组装成颗粒，研发团队为了解题整整耗费了三年时间，有的研究⽣为此更是延毕半年。为了攻克这个难题，有学⽣反复尝试各种⽅法，但仍然遭遇失败，一度对解决问题失去了信⼼，甚至坦⾔“这个做不出来，谁做谁死”。

但皇天不负有心人。一次又一次的失败，换来的是经验的不断累积，在经历百万次独立实验后，研究团队终于找到了正确的道路。研发团队在2017年获得了九价HPV的临床批准，2018年猴子药效实验的成功更是进一步验证了疫苗的有效性，2019年正式启动临床试验。

经过长达20余年的潜心研发，万泰生物终于进入收获季节。2019年万泰生物二价HPV疫苗（馨可宁®）获批上市，成为我国首款自主研发的HPV疫苗；2025年万泰生物九价HPV疫苗获批上市，成为全球第二款获批的九价HPV疫苗（馨可宁®9）。

为了比较馨可宁®9与进口九价HPV疫苗的免疫原性和安全性，万泰生物在2021年就开展了一项馨可宁®9与Gardasil®9的头对头比较研究。该研究共入组488名18-26岁健康女性志愿者，随机分配并按照0天、45天、6月三剂次免疫程序接种馨可宁®9或Gardasil®9，结果显示，在全程接种后1个月，馨可宁®9组和Gardasil®9组九个HPV型别中和抗体的阳转率均为100%，馨可宁®9组HPV 6/31/45/52/58中和抗体的几何平均浓度（GMC）略高于Gardasil®9组，两组各型别中和抗体几何平均浓度（GMC）相当。此外，馨可宁®9组的总体不良反应发生率为42.6%，与Gardasil®9组的47.3%无显著差异，安全性良好。

图：馨可宁®9与Gardasil®9中和抗体比较，来源：《柳叶⼑-感染病学》

功能性中和抗体是科学界公认的HPV疫苗发挥保护作用的主要因素。通过这项严格的头对头比较研究，证明了馨可宁®9可诱导与Gardasil®9相似水平的保护性中和抗体，揭示了馨可宁®9具有与Gardasil®9相似的保护效果。

此外，万泰生物计划研制更⾼价HPV疫苗（如21价），覆盖99%以上的HPV型别，从⽽减少对筛查的依赖。

最普通的招式练到极致，一样能成为杀手锏。馨可宁®9的破局，正是基于研究团队18年进行的百万次迭代，最终"量变"引发"质变"。

03 系统性进化

馨可宁®9不仅仅是研发端的源头创新式的突破，更是一次生产工艺层面的全面进化。

国产九价HPV疫苗获批上市后，如何实现量化生产？这是不少人心中的疑问。对此，厦⻔万泰⽣产总监李仲艺介绍：“万泰疫苗与厦⻔⼤学的合作中，厦⻔⼤学主要负责前期概念验证，验证产品是否能防治疾病。当概念验证通过后，产品会转移到公司，由研发部⻔进⾏⼯艺开发，完成后进⾏⼩试、中试，并在动物和⼈体上进⾏临床验证，同时进⾏商业化⽣产⻋间的设计和建设。在⽣产控制⽅⾯，⻋间⼯艺设计尽量保证产品在密闭无菌空间转移，减少污染和交叉污染⻛险。”

李仲艺表示，生产一支国产九价 HPV 疫苗，需要经历三个复杂的阶段。第⼀阶段是原液⽣产，包括发酵⼯序和纯化⼯序。在发酵⼯序中，利⽤基因⼯程的⼤肠杆菌表达所需抗原，随后通过⾼压均质破碎和离⼼的⽅式提取抗原，再进⼊纯化⼯序，以获得⾼纯度抗原。第⼆阶段为制剂⽣产，主要是进⾏配置和⽆菌分装。第三阶段是灯检包装。

在传统产品质量控制理念中，普遍认为产品质量是检验出来的，只要产品检验合格即可。后来，人们逐渐意识到单凭检测是存在局限性的，产品质量更依赖于⽣产过程。如今，理念进⼀步更新，认识到好的产品质量是设计出来的。

而馨可宁®9正是从产品研发阶段就深入思考产品工艺设计、产品⼯艺路线选择。要选择可以工业化放大生产的技术路线和生产设备，建立了智能化的生产线，以满⾜产业化需求和国际质量标准。

据研发团队骨干回忆，采用大肠杆菌中表达获得了HPV病毒样颗粒的研发过程也是困难重重，如在疫苗工艺开发过程攻坚阶段，遇到其中一个型别的生产工艺难题。功亏一篑的研究生“崩溃落泪”，但仍咬牙坚持默默继续试验，最终很快找到突破口，解决技术难题。

福兮祸所伏，祸兮福所倚。尽管“大肠埃希菌表达系统”在研发层面给团队带来了极大的困难，可一旦在技术层面取得突破，那么原核系统就会发挥生产效率高的优势。与酵⺟或细胞培养相⽐，⼤肠杆菌培养周期短，仅需20个⼩时左右，能⼤⼤提⾼⽣产效率，在相同时间内⽣产更多批次，产⽣规模效益，从⽽降低成本。

此外，万泰生物基于⼆价HPV疫苗的生产经验，在九价HPV疫苗生产线上实现了质的优化和提升。在原液生产工艺进行技术攻关，科学设计上千次试验，勇于打破常规工艺路线，最终创造出一套科学的、稳健的和质优的生产工艺，极大的提高了单批生产产量和⽣产效率，对九价HPV疫苗生产高效排产和已获批2000万/年设计产能做出重要贡献。

学术、研发、工艺的全方位进化，才最终换来了馨可宁®9的史诗级进化。

04 疫苗应该是普惠的

哪有什么岁月静好，只不过是有人在为你负重前行。

18年时间、百万次迭代，正是有了厦门大学专家团队和万泰生物的坚持，才换来了馨可宁®9极具社会责任感的定价以及比肩进口疫苗的品质。据悉，万泰生物正在积极开展九价HPV疫苗在男性中的临床试验，以获得九价HPV疫苗预防男性HPV感染相关的生殖器疣、阴茎/会阴/肛周癌及其癌前病变等有效性数据。

还记得5年之前，馨可宁®没有上市的时候，国内HPV疫苗只得依赖于进口。GSK的二价HPV疫苗单针580元，默沙东的九价HPV疫苗更是单针高达1298元，且均需要注射三针。可即使定价如此之高，但国内却因供应不足而很难买到平价的HPV疫苗，不少地方都需要支付几百甚至上千元的“预约费”。无论是性价比，还是可及性，当时的进口HPV疫苗都很低。

然而，随着万泰生物的突破，才缓解了HPV疫苗一针难求的局面，甚至在很多地区，二价HPV疫苗已经成为了一种普惠项目。垄断是制造超额利润最好的方式，而竞争正是行业价格回归理性的开始。进口HPV疫苗固然可以解决问题，但其昂贵的价格注定无法满足我国巨大的民生需求。

除填补上国内的民生空白外，万泰生物的国际化脚步亦在不断加快。馨可宁®已经先后获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨等地区的上市许可，将普惠带到全球更多地区，也将进一步提升中国疫苗在世界的影响力。世界卫生组织 （WHO）在2020年提出的 《加速消除宫颈癌全球战略》，想要实现这个目标，中国疫苗的全球推广无疑将至关重要。

疫苗虽然技术门槛极高，但却注定不是一款奢侈品。只有接种人数基数大了，才能更好的摊薄研发成本，这注定了疫苗的普惠属性。因此，疫苗产品的正确形态，一定不是少数人享受的高价，而是满足庞大市场的平价。

从这个逻辑看，唯有兼顾成本考量的中国疫苗，才有希望让疫苗重回普惠属性。中国疫苗必将成为全球疫苗产品的“破壁者”。

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