这种好细胞在体内堆积，反成促炎、促衰不定时炸弹！_风闻

为什么有的人明明作息规律，饮食也算健康，还是感觉哪哪不舒服，但是就是找不到根儿在哪里？精力差、皮肤不好，时不时这里酸那里痛，甚至还出现了一些慢性的小毛病，好像身体里总有一团散不去的“火”？

也许，有种衰老叫做“炎症衰老”，它不像感冒发烧那样来势汹汹，而是用持久的、日积月累的损伤，悄悄消耗着我们的健康储备，悄悄使我们衰老。那么，在这场炎症与身体的持久战中，到底是谁在不断添柴、加火？

最近，发表在《Nature Aging》上的一篇研究[1]，就为我们揪出了一个慢性炎症衰老的重要幕后黑手——免疫系统中“黑化”的特殊T细胞！它们本来是帮助对抗炎症的“好好细胞”，但在衰老的催化下，它们也可能会变成慢性炎症的“不定时炸弹”，在体内累积！

免疫“好好细胞”也难逃衰老

我们的身体有千千万万个细胞组成，而每一个细胞都有潜在的“不稳定性”，例如偏离正常的“轨道”，走向衰老、病变甚至癌变的道路。

在年轻时，那些“误入歧途”的体细胞的衰变尚能被我们强大的免疫细胞及时发现并清理门户。但随着年龄增加，就连守护我们健康的免疫细胞，也难逃衰老的魔爪，成为了慢性炎症的重要“帮凶”！

比如，在我们的免疫细胞大军中，有一类特殊的T细胞，叫做调节性T细胞（Regulatory T cells），简称Treg细胞。顾名思义，它们的主要职责就是“调节”和“抑制”过度的免疫反应，防止免疫系统反应过度而伤及自身，时刻维持着体内的免疫平衡。

图注：在动漫《工作细胞》中，Treg细胞的形象为辅助性T细胞的“秘书”，帮助抑制失控的T细胞

一般，它们会通过分泌抑制性细胞因子、直接接触抑制其他免疫细胞等多种方式减轻不必要的免疫反应和炎症。然而，再精密的系统也难逃衰老摧残，这些本应“抗炎”的Treg细胞，在衰老的影响下，会不会也悄悄改变，甚至反过来推动了炎症衰老呢？

首先，研究者用了单细胞RNA测序技术，“读取”了细胞内部的RNA信息，从而了解细胞的“工作状态”，例如正在生产什么蛋白，或是否在对抗病菌等等。

通过对比年轻小鼠和年老小鼠脾脏中的CD4+ T细胞，他们发现，在年老小鼠体内，有几种T细胞正在随着年龄增长而慢慢积累。果然，其中就有一些特殊Treg细胞表现出了活化异常！

图注：年轻小鼠（左）和老年小鼠（右）的脾CD4 T细胞和不同簇的分布

那么，这撮异常的Treg细胞究竟是什么？又有什么特征呢？基于上面的“线索”，为了更直观、更深入地了解这些细胞的变化，研究者使用了一套能够识别细胞表面特征的检测方法——流式细胞术进一步观察。

简单来讲，这项技术能给细胞的不同特征贴上各种不同的“标签”，通过识别这些标签的组合，就能准确地将不同类型的细胞群体区分开来。

在众多标签之中，研究者注意到了KLRG1，它是T细胞表面的受体之一，也是细胞分化成熟和免疫衰老的标志物。研究者发现，一些表面带有KLRG1的Treg细胞在体内随着衰老而发生了累积：

首先，不论是老年小鼠还是人，外周血中表达KLRG1的Treg细胞（简称为kTreg细胞）比例明显比年轻时更多。此外，这些kTreg细胞在年老小鼠的脾脏、骨髓、肝脏、肠道的免疫组织等多组织中均有积累，尤其是在肠道黏膜的关键部分。

图注：在衰老过程中，人血液中的KLRG1+ Treg细胞增加

不仅如此，研究者还发现，它们不仅自身会衰老、会堆积，还并非“善类”，像无数“不定时炸弹”一般诱发体内的慢性炎症，从而加速衰老！

那么，这些kTreg细胞具体究竟有哪些特征呢？

衰老的“罪证”

自身线粒体严重受损

研究人员使用了两种特殊的荧光标签来指示线粒体的活跃度，结果，在年老小鼠的CD4+ T细胞中，有相当一部分细胞的荧光强度降低，这代表它们的线粒体质量减少，活性也明显下降。

图注：CD4+ T细胞中细胞比例随年龄增加的流式图和定量图

而这些细胞的线粒体功能障碍非常突出。研究者通过电子显微镜看到，这些包含了kTreg细胞在内的细胞的线粒体形态变得又小又圆，内部重要的嵴结构也变得模糊甚至消失了，也就是说，它们的线粒体能量供应可能已经几近崩塌。

图注：展示CD4+ T细胞的电子显微镜照片对比

而进一步的分析发现，在所有CD4+ T细胞亚群中，kTreg细胞恰恰就是表现出这种线粒体质量低、活性低特征的比例最高的群体之一！而这导致的可不仅仅是细胞活力减弱那么简单，还可能造成细胞内部的代谢紊乱和氧化应激加剧等更多危害。

图注：不同CD4+ T细胞亚群中kTreg细胞的比例较高

多种衰老标志物高表达

而除了线粒体的问题，kTreg细胞还表现出了明显的细胞周期停滞、功能异常等细胞衰老特征。在多种T细胞中，kTreg细胞的细胞周期调节蛋白P16和P21（过度表达会导致细胞停止分裂）的水平当属最高。

图注：不同Treg亚群中的P16和P21蛋白表达

同时，细胞衰老的另一个标志、DNA断裂的信号γH2AX也大量出现，说明DNA也出现了严重的损伤。

图注：不同Treg亚群中的γH2AX水平

抑制功能下降，促炎因子飙升

而作为Treg细胞，它们抑制免疫反应的核心功能也遭到了衰老的“制裁”。

虽然在细胞上表现尚可，但在更接近真实情况的动物体内实验中，kTreg细胞的“抗炎效果”却大打折扣：当研究者把kTreg细胞与效应T细胞一起注入缺乏免疫力的小鼠体内时，kTreg细胞并没有有效组织效应T细胞诱发的炎症和体重的降低。

图注：小鼠体重变化

更惨的是，这些kTreg细胞不仅抗炎不力，还会给慢性炎症“煽风点火”。研究者发现，衰老、堆积的kTreg细胞还会分泌如IL-1β、IL-6、IL-13、IFN-γ、GM-CSF、CXCL2等促炎、促衰的“衰老相关分泌表型（SASP）”细胞因子，从而进一步推动炎症衰老。

图注：不同Treg亚群分泌的SASP相关细胞因子水平

特征已经明了了，但这些kTreg细胞究竟又是如何在衰老过程中大量产生的呢？研究人员顺藤摸瓜，发现了一条重要的信号通路——IL-33/ST2通路。

揪出幕后“推手”

IL-33是通常在组织损伤或身体面临压力时释放的一种因子，它就像是身体的“警报素”一样，能迅速动员免疫细胞参与修复和防御；而ST2蛋白则是细胞表面特异性接收IL-33信号的“接收器”。

而研究者通过检测基因表达的具体变化和细胞特征发现，这些kTreg细胞表面恰恰高表达了ST2蛋白。

图注：kTreg细胞RNA测序、表面的基因特征

那么，这是否就意味着IL-33与kTreg细胞的衰变、与慢性炎症的促衰之间其实暗藏联系呢？于是，研究者们给年轻小鼠注射了IL-33，结果，小鼠体内kTreg细胞的数量果然显著增加了！

图注：L-33可能诱导Treg细胞转变为kTreg细胞，从而促炎

不仅如此，研究者进一步分析这些被IL-33“催生”出的kTreg细胞，发现它们也表现出了与年老小鼠体内自然积累的kTreg 细胞相似的促炎、促衰特征，例如高表达了ST2相关的因子GATA3。

图注：kTreg细胞中不同转录因子表达、ST2表达

综上所述，就这样，随着年龄的增加、身体的衰老，IL-33的水平在某些组织中逐渐升高，而当这些损伤和应激信号增多，就可能会持续催化更多普通的Treg细胞转变为异常的kTreg细胞，最终形成了一种“恶性循环”，不断地推动着慢性炎症和衰老……

所以，原本在我们体内负责捍卫免疫“和平”的Treg细胞在这机制之下逐渐“黑化”、累积，沦为了慢性炎症的“衰老帮凶”。

在未来，如果我们能够找到有效的方法来阻止kTreg细胞的这种“黑化”，或者想办法清除它们，说不定就有可能从源头上减轻慢性炎症对我们的损伤。

也许，“根治”慢性炎症，真的能做到呢?

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参考文献

[1]  Soto-Heredero, G., Gabandé-Rodríguez, E., Carrasco, E., Escrig-Larena, J. I., Gómez de las Heras, M. M., Delgado-Pulido, S., . . . Mittelbrunn, M. (2025). KLRG1 identifies regulatory T cells with mitochondrial alterations that accumulate with aging. Nature Aging. doi:10.1038/s43587-025-00855-9