今日《Nature》：穿肠入血深入骨髓，操控造血系统加速衰老！_风闻

你是一个在肠道角落的小小糖分子，本该是肠道菌建造细胞壁的一个普通零件。然而某一天，命运的齿轮开始转动，衰老的肠壁突然裂开了一道缝隙，你就这么被一股力量推出了熟悉的家园，掉进了一条奔流不息的红色高速公路。乘着血液快车抵达骨髓深处。在那里，你面临了自己最终的命运——被突变后的造血干细胞精准捕获。NF-κB通路开始激活，看着突变细胞在你的助力下，开始疯狂增殖给身体埋下健康隐患。你想到，这场从肠道泄漏开始的蝴蝶效应，最终在整个身体里，掀起了衰老风暴……

血液系统中的衰老印记

要拆解以上这个复杂的故事，要不先从故事的主角之一，突变型造血干细胞（HSCs）的来历开始讲起？

正常的HSCs在分裂增殖时能精确复制DNA。**但随着衰老，DNA复制错误的概率上升，引发某些HSCs产生基因突变。**而这些突变的HSCs可以增殖形成带有相同突变的血细胞克隆，就称为克隆性造血（CH），有时特指“意义未明的克隆性造血”（CHIP）（因为暗藏风险）。

既然提到了基因突变，肯定有读者问：哪些基因更容易“中招”？一篇发表在《Blood》杂志上的研究直接给出了答案[2]：

对超过2500名健康老年女性进行深度测序后，在所有检测到的基因突变人群（约为13.7%）的突变基因中，有93%的比例都落在这两个表观遗传调控因子上——DNMT3A 和 TET2。

图注：DNMT3A 和 TET2 是HSCs最常发生突变的基因

而且，这些携带了突变的造血干细胞似乎能不断克隆自身，让其后代逐渐在骨髓中占据主导地位。从而提升CHIP 的发生率：从55-59岁的约6.3%，一路飙升至90岁以上的超过40%！

图注：每个年龄组中检测到细胞突变的个体百分比

更危险的是，这些普遍存在的突变，在当下却表现得十分温和，对血液指标影响相当有限：DNMT3A 突变几乎不影响血常规，TET2也就是让中性粒细胞稍微少点。但它们却实实在在地增加了你未来的健康风险：更高的全因死亡率、心血管病风险、炎症性疾病风险等。

​图注：DNMT3A 突变，其与各项血常规指标的关联并不显著，影响百分比非常小，而TET2 突变仅与中性粒细胞计数（Neutrophils）减少存在关联

换句话说，克隆性造血，就是身体整体衰老和健康风险上升的一个重要信号。 那究竟是什么因素在老人体内推波助澜，让这些突变细胞的队伍日益壮大？答案除了在骨髓，还与另一个和衰老息息相关的系统——肠道有关！

庚糖引发的肠道危机？

为了保护我们的身体，肠道有着一道由紧密连接的肠壁细胞、厚厚的粘液层以及各种抗菌分子构成的强大物理生化屏障，将肠道内容物（包括细菌及其代谢产物）与我们的身体内部隔离开来。

图注：从上到下，分别为微生物屏障、化学屏障、物理屏障、免疫屏障[3]

然而，随着衰老，肠道也会出现两大问题：菌群失调（菌群种类数量发生改变，通常表现为有益菌减少，有害菌相对增多）、肠漏（肠壁细胞连接变松，粘液层变薄，通透性增加）。

而与衰老相关的菌群失调，会反过来促进 DNMT3A 突变的HSCs增殖：接受老年鼠粪便菌群移植的小鼠，骨髓中DNMT3A 缺失型 HSCs 的数量，明显高于接受来自年轻鼠粪便菌群移植的小鼠。

所以，锅又甩给菌群变化了？没那么简单，深入研究了老年鼠和老年人的血液后，科学家们发现了一个含量明显升高的细菌代谢物——ADP-庚糖（革兰氏阴性菌合成细胞壁重要成分LPS时的一个中间产物） 。

图注：老年人、克隆性造血（CHIP） 患者、骨髓增生异常综合征（MDS） 患者以及炎症性肠病（IBD）患者的血液中，ADP-庚糖大面积出现

正常情况下，它们的活动范围仅限细菌体内或肠道。但别忘了，衰老会引发肠道屏障受损，而这时候，这些ADP-庚糖就会跋涉千山万水，穿过“漏水”的肠壁，进入血液循环，一路飘洋过海，抵达遥远的骨髓！

图注：肠道损伤小鼠血浆和骨髓中的ADP-庚糖水平升高

一个在血液中游荡的肠道信使……它接下来会做些什么？通过研究，科学家们发现了一个惊人的事实——血液循环中的 ADP-庚糖，与高血压、静脉血栓栓塞等心血管风险因素有明显关联。

图注：血液循环中ADP-庚糖的存在与各种疾病相关

所以捋到这儿，故事也算小有眉目，ADP-庚糖，可能就是CHIP发生发展的关键因素……不过目前，剧情也只才走了一半，ADP-庚糖是如何精准地影响造血干细胞的？

助长衰老细胞？

谜底揭晓：ADP-庚糖进入血液后，并非漫无目的地游荡，它有个非常明确的目标—— 激酶受体ALPK1（Alpha-kinase 1，一个细胞内部的细菌信号探测器）。

而且妙就妙在，科学家们发现，DNMT3A的缺失，竟然会改变ALPK1基因区域的甲基化模式，导致这些细胞内部的ALPK1表达水平比正常的更高！

并且一旦ADP-庚糖与ALPK1对接成功，它们便会开始触发一系列下游反应。ALPK1 会磷酸化一个叫做 TIFA 的蛋白，导致 TIFA 蛋白聚集形成复合物（称为 TIFAsome）。最终激活炎症和生存信号通路——NF-κB 通路。

图注：对照处理的细胞中 TIFA-TdT 在胞浆中弥散分布，而 ADP-庚糖处理的细胞中则出现明显的荧光点状结构，表明 TIFAsome 的形成

有趣的是，通过 ALPK1 激活的 NF-κB 信号，似乎有其“独到之处”：

与我们熟知的炎症信号（如IL-1β或LPS通过TLR4受体）激活NF-κB通路有所不同的是（它们可能更多依赖MyD88、IRAKs等分子），ADP-庚糖更依赖于一个叫做 UBE2N 的分子。

图注：颜色越红代表NF-κB的活性越高，而且不管是IRAK1/4 抑制剂还是直接敲除IRAK1/4，ADP-庚糖仍然能够诱导 NF-κB 通路的激活

而这种的由UBE2N 依赖的，独特的NF-κB 激活方式，也改变了细胞原有的基因表达。

图注：差异表达基因的散点图，右图表明抑制了独特的NF-κB通路后，大多数的差异基因表达变化消失

分析ADP-庚糖处理的 DNMT3A 突变HSCs的转录组水平后，科学家们发现：ADP-庚糖抑制了髓系细胞（更成熟的细胞）的分化，上调了能增加细胞增殖与自我更新能力基因的表达。这些细胞开始向着更原始、更具干性的白血病干细胞样状态发展。

图注：ADP-庚糖通过调控多种免疫细胞和造血干细胞相关的基因表达，促进其增殖和自我更新

正是这种在分子层面被诱导出的、类似于白血病干细胞的转录程序变化，最终在细胞行为层面体现为——赋予突变HSCs强大的竞争优势，帮助它们疯狂的增殖与自我更新，使其能够在骨髓微环境中持续扩张，取代正常的干细胞。 

为了验证突变HSCs得到的强大优势，科学家们将突变后的HSCs移植到正常小鼠体内，再采用ADP-庚糖口服灌胃处理（代表NF-κB激活）。发现与水处理相比，ADP-庚糖能增加DNMT3A敲除 HSCs 在受体小鼠骨髓中的数量。

二次移植实验（从初次移植的小鼠中分离HSCs后再次移植至新的）还进一步显示，那些来自“ADP-庚糖处理组”的DNMT3A敲除HSCs，在二级受体小鼠的血液中表现出更高的占据比例（嵌合率）。表明其长期的自我更新能力与竞争优势。

图注：ADP-庚糖赋予了 DNMT3A突变 HSCs 增强的长期造血能力和自我更新能力

同样效果的还有体外实验：ADP-庚糖处理增加了DNMT3A突变HSCs中EdU阳性细胞的比例，表明其增殖增加。并且相比对照组，处理组HSCs表现出明显的竞争优势，其连续集落形成能力增强。

而这一切，均与ALPK1有关——在ALPK1、DNMT3A双突变体细胞类型中，ADP-庚糖处理并不会出现以上现象。

至此，整个故事的链条也已完整：

衰老破坏肠道屏障完整性→ ADP-庚糖泄漏→ ADP-庚糖被骨髓的DNMT3A突变的HSCs捕获→通过UBE2N激活NF κB 信号通路 → 诱导了一套独特的基因表达程序 → DNMT3A突变HSCs 保持在增殖、自我更新的状态 → 克隆性造血程度加剧→ 增加患血液肿瘤、心血管疾病等多种衰老相关疾病风险。

时光派点评

所以这么一看，维持我们的肠道屏障完整性与菌群平衡，或许要比我们想象的更能影响整体衰老速度和健康状况。那问题来了，在我们日常生活中，要怎么做才能扳回一局呢？

这里派派派也给大家提供几条建议：

1、调整我们的饮食结构（增加膳食纤维），改善肠道屏障；

2、补充益生元/益生菌来调控肠道菌群，从而减少产生过多ADP-庚糖的细菌，增加有益菌比例。

当然，如果拉长视角，本研究揭示的信号通路，也自然成为了一个值得深入探索的“潜在干预靶点”。 开发出调节ALPK1活性或是其下游信号（UBE2N）的药物，阻止突变细胞获得竞争优势，预防CHIP引发的各种衰老疾病风险。这也是一个新的可能性和研究方向。

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