一种罕见病在法国山村频发，幕后黑手原来是一道美味佳肴？_风闻
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撰文 | MaxTom
在法国阿尔卑斯山，蜿蜒的公路慢慢爬升到海拔1200米，那里坐落着一个世外桃源般的小村庄蒙查文（Montchavin）。这个曾经沉睡的小山村，在20世纪70年代发展成为一个滑雪胜地，世界最大的滑雪场之一Paradiski就在这里。然而，蒙查文也引起了医学研究人员的注意，但并非因为滑雪或登山出现的意外，而是一种罕见病在这里“频发”。
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法国小村庄的疾病阴霾
2009年的一天，神经科医生埃米利・拉格朗日（Emmeline Lagrange）迎来了一位特殊的患者。她三十多岁，来自波兰，在雪季时担任滑雪教练和缆车检票员，淡季则在当地旅游局工作。此刻，她被莫名的疾病折磨得痛苦不堪，经诊断确认后是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也就是俗称的“渐冻症”。这是村里的第四个病例。当地一名医生的邻居20年前死于渐冻症，而这名医生还有两个朋友至今仍饱受这种疾病的煎熬。
曾经，在社交网络上掀起热潮的“冰桶挑战”让更多人认识到了这个罕见病。渐冻症是一种破坏性神经疾病，由大脑、脊髓、四肢和胸部运动神经元的神经功能逐渐丧失引起。该病的发现通常始于手臂或腿部的肌肉抽搐和无力，吞咽困难或言语不清。随着病情的发展，患者会逐渐感觉肌肉无力，曾经轻松就能完成的动作变得越来越困难，肌肉也会慢慢萎缩，身体仿佛失去了力量的源泉，肢体变得僵硬，如同被一层无形的“冰”逐渐冻结。最终渐冻症会影响运动、说话、进食和呼吸所需的肌肉控制，导致呼吸困难和营养不良，许多人最终因呼吸衰竭死亡。
目前，这种致命的疾病无法治愈，其确切病因尚不清楚，只有少数病例是遗传性的。在全球范围内，渐冻症既罕见又分布得相当均匀，每年10万人中有两到三人患病。
蒙查文在旅游时节挤满了游客，但全年常住人口只有几百人，邻近的村庄也不大，按照上文提到的发病率进行推算，这里发现渐冻症患者的可能性极小。然而事实上，在十几年里，拉格朗日在当地接二连三确诊了16例渐冻症患者。这极高的发病情况完全出乎拉格朗日的意料，她回忆说，随着病例数量的增加，她感到越来越害怕。
这个小村庄为什么有这么多渐冻症患者呢？
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迷雾重重：探寻病因之路
在医学领域，渐冻症一直是个难以攻克的难题。大部分渐冻症患者的发病原因让人毫无头绪，只有5%-10%的患者能找到家族遗传的影子。在大多数患有遗传性渐冻症的人中，他们的孩子有50%的几率会遗传疾病相关基因[1]。除此之外，医学研究人员还发现，暴露于香烟烟雾、空气污染和一些工业化学品与渐冻症风险增加有关；多项研究显示，美国退伍军人患渐冻症的风险也比非退伍军人更高，背后的原因可能与他们服役期间从事特定的军事作业有关（如神经毒素暴露）[2，3]。然而，确切的因果关系还没有得到确定。
拉格朗日和热带神经流行病学专家菲利普·库拉捷（Philippe Couratier）、神经学家威廉姆·卡米（William Camu）等人组成团队，仔细调查了蒙查文村聚集性ALS病例[4]。1991年至2013年期间，蒙查文村报告了5例ALS病例；2010年至2015年期间，又发现了7个病例，但他们并非都久居于此。大多数患者在蒙查文至少生活了十年，有些患者是本地人，在这里度过了一生，还有几位季节性居民，地域上也没有什么关联，来自法国、波兰、土耳其、加拿大和英国等。更令人意外的是，他们中有一对夫妇双双患病，丈夫是蒙查文本地人，他在雪季担任滑雪教练，淡季则是伐木工人，妻子在一家餐馆工作。2005年丈夫在63岁时被诊断出患有渐冻症，8年后，妻子也被诊断出同样的疾病。
然而，在这12名患者中，没有发现他们之间存在任何遗传/家族关系。在他们的血液检测中，没有一人的渐冻症易感基因呈阳性。这就基本排除了发病是遗传原因。
为了找到致病的“罪魁祸首”，拉格朗日等人决定从环境因素入手。他们就像一群侦探，不放过任何一个可能的线索：检测蒙查文的饮用水和花园土壤中的有毒物质；滑雪场造雪机中的化合物；考虑到附近有一个关闭已久的铅矿，他们还检测了铅含量，以及患者家中氡的水平（氡是一种从土壤和石头中散发出来的放射性气体）。
探寻病因的道路充满了坎坷，每一步都异常艰辛又迷雾重重。但是，研究人员始终没有发现哪个因素与所有患者都存在单一的、明显的相关性。
8年后，他们把调查结果综合为一篇论文，给学界留下一桩疑案。当时学界认为蒙查文的这些ALS病例可能只是随机现象，拉格朗日在接受采访时说：“我们停滞不前，没有更多招数了。”
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苏铁假说的启示
拉格朗日的研究伙伴神经学家威廉·卡米在2017年法国斯特拉斯堡（Strasbourg）的一次学术会议上与专门研究ALS的科学家彼得·斯宾塞（Peter Spencer）进行了探讨。
拉格朗日和卡穆将研究摘要提交到了这次会议上，其中写道：“12名患者之间被发现有共同的接触：除一人外，所有人都进行了密集的体育锻炼，8人拥有菜园，6人曾经吃过当地的蘑菇，5人是滑雪教练，4人有一家餐馆。”斯宾塞回忆说：“我注意到他们报告的食品中有蘑菇。我问他们是哪种蘑菇，因为有种蘑菇含有与关岛病例相关的毒素。”
在二战末期，美国医学研究人员在关岛发现，一种罕见的神经退行性疾病在当地土著查莫罗人（Chamorro）中高发。它发病时与渐冻症一样，但可能还会同时表现出帕金森病和痴呆症的症状，当地人称为Lytico-bodig病（前者即渐冻症，后者表示帕金森和痴呆，有些人会同时表现出所有症状）。该病在20世纪50-70年代非常严重，根据1954年的报告，当地ALS发病率是全球平均水平的100倍[5]。最终在1961年，研究人员将其命名为肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征（Amyotrophic LateralSclerosis-Parkinsonism-Dementia Complex, ALS-PDC）。
当时美国国立卫生研究院干脆在岛上开设了一个研究站，专门调查病因。由于具有家族关联，研究人员首先考虑遗传原因，但正如法国山区的情况，一些外来移民也同样患病，所以他们把重点放在环境因素上。
在众多的猜想中，营养人类学家玛乔丽·惠廷（Marjorie Whiting）在1963年提出的苏铁（Cycas micronesica）假说脱颖而出[6]，成为当时最受支持的一种猜想。在查莫罗人的传统饮食中，有一种独特的食物制作方式，他们会将苏铁种子磨成粉，然后制成面食。
苏铁这种植物历史悠久，被称为“植物活化石”，苏铁种子有李子大小，是淀粉性的，但含有剧毒。而查莫罗人的智慧是将切碎的种子浸泡在水中数天，并多次换水清洗，以此去除毒素。然而，这种处理方法并不一定能清除所有毒素，这就埋下了危险的种子。
但令人遗憾的是，动物试验并没有验证苏铁种子可以导致ALS-PDC，最终该假说也就不了了之了。其他环境因素如土壤中的金属元素、病毒等也被仔细调查，但都无法建立因果关系。至此，ALS-PDC的病因探索之路同样充满迷雾，争论持续进行。
对于苏铁假说，还有一人并未放弃，他就是彼得·斯宾塞。他在上世纪80年代通过猴子试验发现，苏铁种子含有的β-N-甲基氨基-L-丙氨酸（β-Methylamino-L-alanine，BMAA）毒素最终会导致ALS-PDC。然而他的成功实验所需毒素的剂量太大，并不符合查莫罗人的饮食习惯，学界并未重视他的发现。而近四十年来，斯宾塞和他的同事们一直致力于研究这个问题，新的线索也浮出水面。（当然这几十年里仍有许多其他进展，这里就此略过。）
斯宾塞2019年在《神经病学前沿》（Frontiers in Neurology）期刊发表的研究显示，苏铁种子内的另一种神经毒素苏铁素（Cycasin）可能与ALS发病有关。人体内的一种酶会将苏铁素转化为甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM），而MAM会使DNA甲基化，从而诱发细胞突变，特别是神经元的退行性改变。尽管人体也存在能够修复DNA损伤的酶，但斯宾塞阐述了新观点：“成人大脑中这种重要的DNA修复酶的水平通常很低。DNA损伤会累积并激活与人类神经退行性疾病相关的细胞信号通路。”[7]
也就是说，苏铁素会破坏DNA。这与化学致癌类似，人体在代谢亚硝胺和肼类化合物也会使DNA甲基化，DNA损伤积累最终导致癌症，而神经元并不进行分裂，最终可能会导致ALS-PDC这样的疾病。两者在机制上相似性为相关研究带来了新的启发。
那么，法国山村ALS病例，是因为蘑菇内含有某种毒素吗？
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美味蘑菇背后的危险
拉格朗日与斯宾塞展开合作，重新在阿尔卑斯山进行了调查。她发现，所有患者都吃过一种假羊肚菌（英文俗称false morel）。假羊肚菌种类繁多，但最著名、毒性最大的是鹿花菌（Gyromitra esculenta），它正是蒙查文渐冻症患者采集和食用的蘑菇种类之一。这种假羊肚菌在欧洲、亚洲和北美春季的森林中较为常见。
假羊肚菌的外形独特，菌盖部分呈不规则的脑形（因此国内也称它为“大脑蘑菇”），表面布满了褶皱，呈现出红褐色、紫褐色或金褐色、咖啡色等多种颜色。它的边缘部分与菌柄基本不连接，看起来摇摇欲坠。而真正的羊肚菌（Morchella esculenta），菌盖部分呈现圆锥状至钝锥形，表面有许多凹坑，排列得整齐，就像羊的肚腹一样，这也是它名字的由来，并且其边缘部分与菌柄连接为一体，结构较为稳固。
羊肚菌和鹿花菌（假羊肚菌）的确都是美味，从它们两者的种加词都是“esclenta”可见一斑，其拉丁语意思是“可食用的”，暗示了人们对它们的偏爱。讽刺的是，人们很早就知道假羊肚菌有毒，但食客们还是铤而走险，在吃假羊肚菌前会煮沸或晒干，希望能够去除毒素。2024年6月发表在《毒素》（Toxicon）杂志上的一项研究记录了2002年至2020年报告的118例假羊肚菌中毒病例：在90%的病例中，罪魁祸首正是鹿花菌。而最为常见的中毒症状是呕吐、腹泻、胃痛；还有十几例患者发生肝损伤，一例患者发生肾损伤，其他患者报告了头痛和头晕等神经症状。[8]
通过调研，拉格朗日和同事们了解到，患有渐冻症的那些人认为假羊肚菌有“恢复活力”的功效，并且也喜欢假羊肚菌的口味，因此专门找假羊肚菌吃。他们都知道法国禁止销售假羊肚菌，因此反而组成了秘密的小团体，专门找蘑菇、吃蘑菇。果不其然，半数的法国渐冻症患者在食用假羊肚菌后出现过急性中毒情况。
那么，吃假羊肚菌患渐冻症是巧合还是真的有因果关系呢？为了排除其他环境因素，研究人员设置了一个对照组，找来同一地区的48名年龄与患病者大致相同的人，让他们也吃野生蘑菇，但不吃假羊肚菌。最终得出结论：由于没有发现其他重大的化学或物理暴露，该地区渐冻症的主要危险因素似乎是反复摄入这些神经毒性真菌。研究人员在论文中写道：“这是区分渐冻症患者和对照组居民的关键因素。”[9]
一系列研究都表明，食用含有破坏DNA的毒素的蘑菇并不是明智之举，过量摄入可能具有神经毒性的金属/类金属对健康的影响已得到公认。植物和蘑菇的生长本来就会对土壤和水中的金属/类金属起到生物富集作用，因此在用作食物的物种（栽培和野生）中会出现高浓度的潜在神经毒性元素。[10]
早在1968年，科学家就从鹿花菌中提取出主要毒素——鹿花菌素（gyromitrin），它也是一种致癌物质。在人体内，鹿花菌素可转化为甲基肼（monomethylhydrazine，MMH），其可穿过血脑屏障并损伤DNA。事实上，这种物质可作为高效的燃料推进剂，在航天领域有重要应用。
斯宾塞认为，关岛和蒙查文的ALS病例频发一定存在着相似性：病人都吃了含有毒素的天然食物，且毒素跟肼类化合物有潜在关联。斯宾塞和同事的多项研究支持他的观点，他们在某些蘑菇和植物以及航空航天等领域的工业产品中，都发现了具有致癌和神经毒性潜力的肼相关化学物质，它们会诱导DNA损伤（主要是O6-、N7-和8-氧代-鸟嘌呤损伤），导致多种下游效应，这些效应与癌症和神经系统疾病有关。未修复的DNA损伤会导致突变和不受控制的有丝分裂；有丝分裂后，神经元试图重新进入细胞周期，但会发生凋亡或非凋亡性细胞死亡。
密歇根大学真菌学家阿尔登·迪克斯（Alden Dirks）和同事深入研究了含有鹿花菌素的蘑菇，也正是他为法国患者所食用的假羊肚菌完成了鉴定。他们在论文中写道：“接触鹿花菌素存在隐蔽的慢性毒性，这与神经退行性疾病存在潜在联系，越来越多的文献引起了人们这方面的担忧。未来还需要更多的研究来阐明这些关联的性质。”[8]
不过，一些研究人员对拉格朗日等人的发现持怀疑态度。约翰霍普金斯大学医学院神经科学家杰弗里·D·罗斯坦（Jeffrey D. Rothstein）就认为蒙查文的聚集性发病是巧合。他指出，过去有报道称其他渐冻症病例聚集后来被证明是随机的。在他看来，虽然苏铁假说有一定道理，但对于法国的案例仍需要更多研究。
匹兹堡大学公共卫生学院的环境流行病学家伊夫琳·塔尔博特（Evelyn Talbott）则认为神经毒素致病的说法令人信服。她表示：“丈夫和妻子都吃了假羊肚菌，并且都患上了渐冻症，这很让人震惊，因为夫妻渐冻症病例真的极为罕见。”
未完的尾声
尽管假羊肚菌与渐冻症之间的关联有了一定的发现，但目前的研究还存在诸多局限，仍有许多关键问题亟待解决。比如，对于毒素究竟是如何在人体内引发渐冻症的具体分子机制，仅仅知道假羊肚菌含有毒素，以及部分患者有食用经历，还不足以完全解释疾病的发生和发展过程。
拉格朗日承认，作为一名临床神经医生，她没有能力进行细胞培养、动物建模和基因研究，而这些研究可以将研究推向新的高度。不过，她的同事卡米已经开始在实验室小鼠身上验证他们的假说了。
令人安慰的是，在拉格朗日的调查后，目前没有新的病例发生。而上世纪80年代后关岛上的ALS-PDC病例也几近消失。这似乎都把罪魁祸首指向了那些不该食用的东西。
参考资料
[1] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022
[2] Re, Diane B et al. “A perspective on persistent toxicants in veterans and amyotrophic lateral sclerosis: identifying exposures determining higher ALS risk.” Journal of neurology vol. 269,5 (2022): 2359-2377. doi:10.1007/s00415-021-10928-5
[3] McKay, Kyla A et al. “Military service and related risk factors for amyotrophic lateral sclerosis.” Acta neurologica Scandinavica vol. 143,1 (2021): 39-50. doi:10.1111/ane.13345
[4] E Lagrange, Vincent Bonneterre, K Talbot, Philippe Couratier, E Bernard, et al.. A high-incidence cluster of ALS in the French Alps: common environment and multiple exposures. 28th international symposium on ALS/MND, Dec 2017, Boston, United States. 18 (Supplément S2), pp.179, 2017, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. ⟨hal-01658408⟩
[5] https://www.pennmedicine.org/news/publications-and-special-projects/penn-medicine-magazine/archived-issues/2017/winter-2017/guam
[6] Steele, John C., and Patrick L. McGeer. “The ALS/PDC syndrome of Guam and the cycad hypothesis.” Neurology 70.21 (2008): 1984-1990.
[7] Spencer PS. Hypothesis: Etiologic and Molecular Mechanistic Leads for Sporadic Neurodegenerative Diseases Based on Experience With Western Pacific ALS/PDC. Front Neurol. 2019;10:754. Published 2019 Jul 31. doi:10.3389/fneur.2019.00754
[8] Vohra V, Dirks A, Bonito G, James T, Carroll DK. A 19-year longitudinal assessment of gyromitrin-containing (Gyromitra spp.) mushroom poisonings in Michigan. Toxicon. 2024;247:107825. doi:10.1016/j.toxicon.2024.107825
[9] Lagrange E, Vernoux JP, Reis J, Palmer V, Camu W, Spencer PS. An amyotrophic lateral sclerosis hot spot in the French Alps associated with genotoxic fungi. J Neurol Sci. 2021;427:117558. doi:10.1016/j.jns.2021.117558
[10] Spencer PS, Palmer VS. Direct and Indirect Neurotoxic Potential of Metal/Metalloids in Plants and Fungi Used for Food, Dietary Supplements, and Herbal Medicine. Toxics. 2021;9(3):57. Published 2021 Mar 16. doi:10.3390/toxics9030057
[11] Spencer PS, Palmer VS, Kisby GE, et al. Early-onset, conjugal, twin-discordant, and clusters of sporadic ALS: Pathway to discovery of etiology via lifetime exposome research. Front Neurosci. 2023;17:1005096. Published 2023 Feb 13. doi:10.3389/fnins.2023.1005096
[12] Spencer PS, Kisby GE. Role of Hydrazine-Related Chemicals in Cancer and Neurodegenerative Disease. Chem Res Toxicol. 2021;34(9):1953-1969. doi:10.1021/acs.chemrestox.1c00150
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