“慢代谢=长寿”论崩塌？_风闻

偶尔，我们会羡慕一些物种在长寿方面的天赋异禀，比如北极地松鼠和蝙蝠，以北极地松鼠举例，它们在野外的平均寿命为8-10年[1]，而它们同属一科的近亲——东部灰松鼠的平均寿命通常仅有6年[2]。

北极地松鼠和东部灰松鼠的一个明显的区别，就是北极地松鼠会冬眠，而东部灰松鼠不会。

每当话题进展到冬眠时，我们的羡慕往往就会冷却许多，首先人类不会冬眠，其次，通过冬眠来让我们的寿命变长似乎并无意义，因为我们想要的是拥有更长的清醒的时间。

而如果我说，我们人类或许也有机会做到“冬眠”，而且还能在“冬眠”中保持清醒呢？最近，麻省理工学院怀特海德研究所的Sinisa Hrvatin教授，携手表观遗传时钟之父——Steve Horvath发表的最新研究，或许能为我们带来启发[3]。

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这些年来，表观遗传时钟已经越发成为备受认可的衡量生物衰老的强大工具，在此基础上，学者们发现，动物在冬眠时，会让表观遗传时钟走得更慢。

然而，冬眠通常是一种长期的、季节性的自然行为，这种行为很难人为控制，对我们而言就很难称得上具有借鉴意义（你也不想从一个“长寿觉”中醒来后，发现自己养的盆栽全枯萎了吧.jpg）。

因此，另一种与冬眠相似而又略有不同，周期短、可控性高的状态——蛰伏（torpor）被学者们重视起来。

图注：蛰伏中的普雷伯草甸跳鼠

学者们具体是怎么做到的我们不用关心，重点在于，学者们发现小鼠的下丘脑前视前区有一群特殊的神经元，当这些神经元被激活时，小鼠就会进入一种类似于冬眠的状态——“蛰伏”，因此它们被称之为“蛰伏神经元”。

“蛰伏”这种生物学功能本来是由环境触发的（比如食物不足），但学者们开发了一种化学遗传方法，可以在小鼠没有其他环境压力下，强行激活蛰伏神经元（别看到“化学遗传方法”就划走啊，后文会介绍一种完全无创，也无需摄入药物的方法），使得小鼠的体温显著降低，代谢速率也会减慢，而“蛰伏”期间的小鼠仍可自由活动。

PS：人类也有类似的“蛰伏神经元”，但其具体的功能与小鼠的相比有多大差异还需要进一步确定[4]。

那么，这种短期的蛰伏也能起到延寿作用吗？此时，表观遗传时钟之父——Steve Horvath出手了。在历时9个月的实验中，他们反复采集了小鼠的血液，通过DNA甲基化来推算生物学年龄。

结果显示，那些没有蛰伏的小鼠，其表观遗传年龄在9个月内的增长幅度与实际年龄基本相符。而定期开启了“蛰伏”的小鼠，9个月后，其生物学年龄只老了6个月：

图注：横坐标代表小鼠的实际年龄（实验从小鼠3个月大一直持续到12个月大，共9个月），坐标代表小鼠的血液表观遗传年龄，灰色为未曾“蛰伏”过的小鼠，蓝色为定期“蛰伏”的小鼠

而如果关注单个个体，甚至有一只定期蛰伏的小鼠，其衰老速度减慢了76%。因此这项研究证明了，周期性地进入蛰伏状态可以大幅放缓小鼠血液的衰老时钟，Steve Horvath表示为该结论负责~

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其实在整个实验过程中，学者们一直在担心，因为小鼠“蛰伏”后，体温会从原来的37.9℃降低至30.6℃，耗氧量和活动量都大幅度减少，那么反复进入蛰伏状态是否会给小鼠带来副作用呢？

所幸，蛰伏组小鼠们每次停止人工诱导的蛰伏后，体温、代谢等指标都会恢复到正常水平，而且在步态、脊柱弯曲、尾巴灵活性等方面，蛰伏组小鼠都要显著优于对照组，说明对于小鼠来说，这种人为的“蛰伏”是一种可逆、安全的干预手段。

图注：横坐标为衰弱指数（Frailty Index），0分代表无缺陷，1分代表最严重缺陷。结果显示蛰伏组的小鼠整体表现出更健康、年轻的状态

然而，在派派看来，以上这些发现，都不是这项研究的关键。

当我们确定了“蛰伏确实能延缓表观遗传时钟”之后，下一个问题便是“why？”此时有经验的读者已经开始抢答了——代谢慢了呗，基础代谢率越低，寿命越长，这不常识？？

“代谢决定寿命”论确实是一种颇为流行的观点，它也符合我们的直觉——若把寿命比作一个长度固定的跑道，我们跑得越快（基础代谢率越高），抵达终点（寿终）的时间自然就越短。

而这项研究却对此提出了质疑。

学者们并没有简单地将小鼠仅分为未经历蛰伏的对照组以及周期性蛰伏的实验组，因为“蛰伏”行为会影响小鼠的体温、基础代谢率以及食物摄入量，想要进一步搞清楚到底是哪个因素延长了寿命，就需要进一步将这些因素区分：

图注：灰色：普通室温，无蛰伏干预；黄色：32℃室温，无蛰伏干预；粉色：32℃室温，有蛰伏干预；蓝色：普通室温，有蛰伏干预

可以看到，通过强行控制环境温度，经过蛰伏干预的小鼠（上图粉色组），尽管代谢速率和进食量都显著下降，但其体温仍旧保持在36℃左右的水准，那么这样的小鼠能延寿吗？答案是并不能：

图注：纵坐标表示归一化后的DNA甲基化年龄指标，如图所示，单纯地降低代谢率，并不能延长寿命

除此以外，学者还尝试了在32℃室温下让小鼠长期限制饮食（没有蛰伏，体温略降），其表观遗传年龄同样与正常小鼠无区别：

这些对比指向一个结论：只有当体温显著降低时，“蛰伏”才能减缓表观遗传衰老，单纯地代谢变慢或者热量限制都不足以产生延寿效果。

至于为何会出现这种情况，学者们并未再进一步探究，而派派想在这里进一步猜测：相比起基础代谢率的降低，体温的降低或许更容易引起细胞周期放缓，这时候，表观遗传时钟也才会随之真正地放慢。

首先，早在20世纪80年代，就有学者将人类成纤维细胞从37℃转移到30℃培养，发现在30℃下，细胞的增殖率迅速下降，细胞周期不再推进[5]。从衰老的角度来说，这一变化显然可以降低DNA损伤的积累。

可如果细胞周期放缓了，基础代谢率难道不也会一起下降吗？

这还真不一定，尽管体温降低绝大多数时候都必然伴随着基础代谢率的下降，但单看细胞周期的话，有研究表明，进入静息状态的人类成纤维细胞仍旧保持着与增殖期相当的代谢通量[6]，表明细胞周期的快慢与整体代谢率并不总是一个绑定关系：

图注：图中的箭头大小表示了静息期细胞相比于增殖期细胞而言，各种代谢反应（碳代谢）的通量大小，红色代表静息期的通量更高，绿色代表增殖期的通量更高

可如果细胞周期停滞了的话，原本用于维持成纤维细胞周期的代谢通量去了哪里呢？通常来说，这多出来的部分可以用于蛋白质和脂质的不断分解再合成，以及大量分泌细胞外基质等功能[6]，表明通过将原本用于增殖的能量转移到自我维护上，从而维持整体的代谢率不变是说得通的。

当然，以上终究也只是派派的猜测，真相是否如此，论文作者可以考虑测一波蛰伏鼠的细胞周期试试？看看体温和基础代谢率，谁对细胞周期的影响更大，小心求证~

最后，让我们回收一下前文的伏笔——人类能通过非侵入、不吃药的方式进入蛰伏吗？尽管目前还没有实际案例，但2023年的一项研究给了我们可以谨慎看好的可能性：

我国学者陈红团队，发现通过超声波刺激下丘脑前视前区（POA），可以实现无创、精确、安全地诱导出小鼠的蛰伏状态，短短几秒时间，就能让小鼠的体温从37℃降低至33℃左右[7]。

受到这一成果的激励，陈红团队已经开始着手准备在大型动物身上复现这一效果，如果成功，那么有着类似脑区结构结构的人类，或许也可以通过类似手段主动进入蛰伏，以获得修复机体、延年益寿的好处。