Cancer Cell | 发现PAI-1阻断放射免疫治疗远端效应的分子机制_风闻

放射免疫治疗的远端效应,即肿瘤缩小发生在照射野之外,在治疗上很有希望,但临床上很少见。这种效应背后的机制仍不清楚。

2025年3月13日,南方医科大学董忠谊、Wu De-Hua、Bai Xue、Guan Jian共同通讯在Cancer Cell(IF=48.8)在线发表题为“PAI-1-driven SFRP2high cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy”的研究论文,该研究发现PAI-1驱动的SFRP2high肿瘤相关成纤维细胞阻断放射免疫治疗的远端效应。 该研究使用体内全基因组CRISPR筛选确定SFRP2是潜在的基质调节因子。SFRP2在未接受放射治疗的肿瘤中表现出癌相关成纤维细胞(CAF)特异性表达和放射免疫疗法介导的上调。

CAFs中条件性Sfrp2敲除通过重新构建血管免疫微环境来促进CD8+T细胞募集到未照射的肿瘤中,从而增强了远端效应。体内谱系追踪显示SFRP2升高与放射免疫治疗驱动的周细胞谱系承诺相关。血清蛋白质组学显示,放射肿瘤分泌的PAI-1通过LRP1/p65轴触发远处肿瘤周细胞命运转变为SFRP2high CAFs。药理学阻断SFRP2或PAI-1增强人源化患者异种移植模型中的脓肿效应。该发现说明了PAI-1诱导的SFRP2high CAFs作为关键的基质调节因子来抑制远端效应,为增强放射免疫治疗的效果提供了有希望的靶点。

放射治疗(RT)在多种癌症疾病的临床管理中仍然至关重要,经常用于靶向局部或寡转移病灶。RT还可以通过刺激远端效应表现出更广泛的全身性和有效的抗癌能力:肿瘤特异性免疫反应影响远处的未照射转移,导致其消退。此外,这种特性可以通过使以前无反应的肿瘤对这种传统的基于药物的治疗敏感来增强免疫检查点抑制剂(ICI)的有效性。尽管将放射治疗与免疫治疗(即放射免疫治疗)相结合的前景看好,但远端效应很少发生在现实世界中。

自Robin Moles于1953年提出其最初建议以来,已经进行了许多努力,如增加肿瘤免疫原性,增强肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中的T细胞启动,对远端肿瘤应用低剂量辐射,和系统地激活抗肿瘤巨噬细胞,以增强远端效应。然而,目前的研究主要是假设检验,具体的目标仍然探索不足。此外,将临床前发现转化为临床观察不一致,可能是因为现有的肿瘤模型不能准确地复制人类生物学。

机理模式图(图源自Cancer Cell)

在这里,研究人员使用CRISPR全基因组编辑实现了一个正向遗传筛查,以研究远端特异性遗传弱点。研究发现SFRP2high肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)通过塑造血管周围的免疫抑制小生境,从而阻止CD8+ T细胞募集到未受照射的肿瘤中,从而控制了远端效应。此外,辐射肿瘤释放的PAI-1通过血流到达远端肿瘤,在那里诱导周细胞-成纤维细胞转化(PFT)产生SFRP2high CAFs。阻断SFRP2信号传导级联可以在人源化患者异种移植(PDX)模型中触发放射免疫治疗的远端效应。

原文链接:https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00076-5