CMI丨 发现肠源性巨噬细胞与心脏骤停后的肠损伤与脑损伤相关联_风闻

脑损伤是心脏骤停患者死亡和残疾的主要原因,浸润性巨噬细胞引发的神经炎症起着关键作用。

2025年2月21日,南方医科大学黄凯滨及潘速跃共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Gut-derived macrophages link intestinal damage to brain injury after cardiac arrest through TREM1 signaling”的研究论文。该研究试图阐明心脏骤停/心肺复苏(CA/CPR)后巨噬细胞浸润大脑的来源及其作用机制。将野生型或光转化型Cd68-Cre:R26-LSL-KikGR小鼠进行10分钟CA/心肺复苏术,并评估肠道来源的巨噬细胞向大脑中的迁移。通过转录组测序确定巨噬细胞浸润大脑的关键促炎信号,触发髓样细胞上表达的受体1(TREM1)。

药物干预后,进一步评估TREM1对CA/CPR后脑损伤的影响。16S rRNA测序检测CA/CPR后肠道菌群失调。通过光转化实验,作者发现来源于小肠的巨噬细胞浸润大脑,并在CA/CPR后引发继发性脑损伤中起关键作用。浸润性外周巨噬细胞上调TREM1水平,作者通过靶向TREM1的药物干预进一步揭示了肠道来源的TREM1巨噬细胞在CA/CPR后脑损伤中的关键作用。此外,在CA患者中观察到TREM1+表达上调与不良神经预后密切相关。从机制上讲,CA/CPR早期导致肠杆菌大量扩增,通过释放脂多糖激活巨噬细胞上的Toll样受体4点燃肠道TREM1信号传导。该研究揭示了CA/CPR后肠道和大脑之间的基本串扰,并强调了靶向小肠来源巨噬细胞的TREM1+在减轻CA/CPR后脑损伤中的潜力。

心脏骤停(CA)后脑损伤是全球死亡的重要原因。冠状动脉后脑损伤的病理生理学为冠状动脉期间脑血流立即停止导致原发性损伤,以及复苏后数小时至数日发生继发性损伤。过度的神经炎症在CA后的继发性脑损伤中起着重要作用,导致累积性神经元死亡和不良神经预后。尽管驻留在大脑的小胶质细胞是神经炎症的早期产生者和组织损伤的有效效应物,但持续的炎症状态与累积性脑损伤一致,表明外周免疫细胞同样参与其中。已有研究报道,在心脏骤停/心肺复苏(CA/CPR)后,大量外周巨噬细胞浸润大脑,放大神经炎症并加重脑损伤。然而,这些巨噬细胞的来源及其作用机制仍知之甚少。

小肠储存许多巨噬细胞,极易发生缺血/再灌注损伤。此外,肠道巨噬细胞不断得到循环单核细胞的补充,尤其是在炎症或其他条件下。缺血性中风后,肠道巨噬细胞从小肠迁移到大脑,加重脑炎损伤。与由交感神经血管收缩引起的缺血性中风后肠道损伤不同,CA/CPR除激活交感神经输入外,还可直接导致肠缺血/再灌注(II/R)损伤,甚至延长肠道灌注不足。事实上,CA/CPR模型大鼠和临床CA患者都会发生严重的小肠损伤,并且与多器官功能障碍和死亡相关。然而,尚不清楚来源于小肠的巨噬细胞是否浸润大脑及其如何导致CA/CPR后脑损伤。

图1 CA/CPR会引起快速和严重的小肠损伤(摘自Cellular & Molecular Immunology)

该研究旨在研究肠道来源的巨噬细胞在CA/CPR后脑损伤中的作用。使用光转化小鼠,作者观察到肠道来源的巨噬细胞在CA/CPR或II/R后迁移到大脑。使用荧光激活细胞分选(FACS)排除了其他外周器官缺血/再灌注对脑损伤的干扰,以识别II/R模型小鼠大脑中浸润的巨噬细胞。基于转录组测序,进一步确定了髓样细胞上表达的触发受体1(TREM1),这是一种在浸润巨噬细胞中上调的促炎分子,是连接肠道和脑损伤的信号分子。阻断TREM1限制了肠道来源的巨噬细胞向大脑的运输,并减轻了CA/CPR小鼠的肠道和脑损伤,而增加TREM1表达则具有相反的效果。从机制上讲,该研究表明CA/CPR导致肠杆菌的快速扩增,导致脂多糖(LPS)的释放和Toll样受体4(TLR4)的不受控激活,从而激活TREM1信号传导。该研究表明TREM1是治疗CA患者的潜在靶点,具有临床意义。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01263-0