减肥神药再现！人类脂肪千年博弈有望终结？_风闻

“肥胖”已经成了一种流行病。

根据2024年2月《柳叶刀》发布的全球疾病负担研究，人类正面临前所未有的代谢危机——全球肥胖人口（BMI≥30）已突破10亿大关，相当于每8个成年人中就有1人处于病理级肥胖状态。

然而，今日多少人视如仇雠的脂肪，却是人类作为物种的生存密码，每一个易胖体质，都是在残酷的物竞天择中开出“生存彩票”的天选之子。

01 神圣的脂肪

肥胖者的脂肪铭刻着人类进化的史诗。

遗传学家尼尔（James Neel）提出的 “节俭基因假说(Thrifty gene hypothesis)”认为，旧石器的狩猎采集者无法获得稳定的食物来源，为了适应食物短缺的境地，部分人类演化成特殊的“节俭基因”，能够减少自己基础代谢率，降低饱腹感信号和胰岛素敏感性，从而在食物丰裕期迅速而剧烈地发胖，应对潜在的饥荒。

非洲马赛部落

每多一圈脂肪褶皱，便多一分与生死无常博弈的筹码。

早期人类深知脂肪的神性，象征生育的女神往往被表征为体态丰腴的“肥胖者”，其中最具代表性的是出土于阿尔卑斯山北麓，距今有25000年历史的“维伦多夫维纳斯”（Venus of Willendorf），她身体矮胖，乳房下垂，腹部高高凸起。这尊11厘米的女神雕塑以夸张的球状几何记录了旧石器时代的生存智慧：脂肪不是美学的诅咒，而是生命的能量源泉。

Venus of Willendorf

然而，即使有了节俭基因，胖版维纳斯也是遥不可及的幻想。在人类依赖狩猎谋生采集的年代，你大概率看不到啤酒肚的酋长和长着双下巴的猎手：捕猎获得的动物性蛋白质容易腐烂变质，财富刚刚聚集，便在烈日和雨水中腐烂发臭。

既然不存在经济剩余，人与人之间的关系也就趋于平等。无论是首领还是平民，都需投身于搜索与追捕猎物的繁重劳动。辛劳苦命如斯，肥胖自然无处可寻。根据人类学家对现代原始部落的研究，狩猎采集者每日获取的能量约为1800-2200千卡，男性的体脂率更是只有6-15%，相当于职业运动员的水平。

10000年前的农业革命改变了一切。在河谷地带，农民取代了狩猎采集者，开始了“日出而作，日落而息”的耕种生活，谷物成为人类的主食。随之发展起来的谷物储存技术突破了营养获取的时空限制，也引起了持续的财富积累和社会分层，不事生产的贵族和祭司逐渐从劳动者中剥离出来，他们的躯体开始变得更宽、更胖。

脂肪与人性的战争，某种程度上说是旧石器天选基因组与农业文明的结构性冲突。

最初，脂肪仍保留着神圣的色彩。在古代中国和西方的艺术中，“贵妇人”常常体态丰腴、曲线优美。文艺复兴时代，鲁本斯（Rubens）用粗旷的笔触堆砌出脂肪的质感，笔下的女神臀部饱满，浑圆的腹部在薄纱下若隐若现，大腿与脖颈的肌肤闪耀着珍珠般的光泽。丰腴，已然成为神性与欲望交织的象征。

Peter Paul Rubens: The Birth of the Milky Way, 1636–1638

盛唐时期，以贵妇人为圆形雕刻的艺术品往往圆润秀美，甚至连菩萨像也肥美起来，留下了“粉胸半掩疑晴雪”、“胸前如雪脸如莲”等文学名句。

龙门石窟奉先寺卢舍那大佛

然而，如果说丰腴的女性闪耀着神性的光辉，那么沉湎于酒池肉林的男性贵族往往声誉不佳——他们的脂肪无法化作奶水，只能成为民众的负担。

埃及法老的腰围宽过奴隶的臂展；罗马元老需要仆人扶着肚子上的赘肉才能行走；即使在黑暗的中世纪，国王和皇帝也充斥着“胖子”的诨名。例如，881-888年统治神圣罗马帝国的查理三世被称作“胖子查理”（Charles le gros），法王菲利普一世将整个巴黎的珍馐炼成腰间晃动的脂肪，以至于“胖得无法骑马”，他的儿子路易十一世则不甘示弱，获得“胖子路易”（Louis le Gros）的雅称。

胖子查理

在海峡对岸，以“优雅英伦风”著称的英格兰，亨利八世需要通过重达2吨的机械升降装置才能在宫殿中上下的“肥宅”，其特质的盔甲，腰围是正常尺寸的整整三倍。

亨利八世及其特制盔甲

在古代中国，肥胖也被称作“膏粱之疾”，患有此症的帝王不胜枚举：

清太宗皇太极“太宗体丰铠重，乘小白行百里，乘大白止行五十里。”

金哀宗完颜守绪曾说“朕体素肥，不便于鞍马驰突。。

宋明帝刘彧（yù）“以蜜渍鱁鮧，一食数升，噉腊肉常至二百脔。”，号称“猪王”

……

皇太极画像，可看出其身形颇为伟岸

当平民在肮脏的街巷啃食黑麦面包时，特权者正在通过暴食完成权力的物化仪式。脂肪的早期历史，一半闪耀着宗教的灵辉，一半写着吃人二字。

02 减肥药的古代世界环球旅行

当然，脂肪不仅是饥馑时代的生存密码，肥胖也可能成为君王的梦魇。

公元十世纪，统治伊比利亚半岛的莱昂王国君主桑丘一世（Sancho I of León）因肥胖被视为意志薄弱之人，惨遭贵族废黜。

桑丘一世

为了帮助桑丘复位，爱孙心切的祖母阿尔内兹被迫求助犹太医师沙普鲁特（Hasdai ibn Shaprut）。沙普鲁特评估病情后，开出了名为Theriaca的药物，该药物包含鸦片、姜、肉桂、藏红花和蓖麻油等64款带有缓泻功能的药品。经过治疗后，桑丘真的蜕变为精瘦的君主，重新夺回了王位。

沙普鲁特的药方来自古希腊，当常人将肥胖视作一种福气时，希腊的医师已经将肥胖视作疾病，并构想出带有朴素经验主义色彩的治疗法：让超重者多吐、多排泄。

例如，公元2世纪，希腊医师索拉努斯·埃弗所斯（Soranus of Ephesus）便开发出经典的催吐/缓泻配方：将鼠尾草细磨后溶于水，辅以醋与盐制成药剂，要求肥胖者每日正午定时服用以清空肠胃。

Theriaca的历史更为复杂，它源于古代小亚细亚，后经罗马人改良，成为奥勒留等皇帝定期服用的补药。后来，这款“减肥药”甚至沿着丝绸之路传到了东土大唐。公元667年，拜占庭帝国（汉文称“拂林国”）使臣将Theriaca进献给唐高宗，唐代文献称之为“底也迦”。唐人对此药颇有好评，药学家苏恭说它主治““百病中恶，客忤邪气，心腹积聚”。

除了Theriaca等缓泻剂，古代世界还贡献出了颇多别开生面的减重疗法。

“西方医学之父”希波克拉底开创性地将醋与蜂蜜调和饮用，利用其抑制食欲的特性——醋中的乙酸能延缓胃排空，触发饱腹信号。这一实践穿越时空，至近代甚至衍生出画风黑暗的"醋浴疗法"，贵族们浸泡于醋液中，试图溶解自己的脂肪。

希波克拉底

古代东方医学则展现出独特的观察视角。成书于公元前6世纪的印度《妙闻集》（Sushruta Samhita）已记录到肥胖者尿液甜腻的现象（印度人这方面确实有天赋，比西方发现糖尿病早千年），并提出用豌豆粉全身按摩配合狼肉药膏的疗法，试图通过体表刺激与动物性物质摄入调节代谢。

妙文集

大航海时代为这场持久战注入了新变量。随着烟草于1492年传入旧大陆，欧洲医者意外发现了烟草的双重代谢效应——尼古丁既能抑制食欲，又可短暂提升能量消耗。16世纪起，吸食烟草成为对抗肥胖的"以毒攻毒"策略，甚至衍生出"餐前咀嚼烟叶"的处方。

十七世纪日内瓦医师伯尼特（Theophie Bonet）编写的医学教科书堪称前现代世界减肥药方的百科全书，其疗法包括：

1、醋疗法：据称，古罗马军事统帅基亚皮尼乌斯·维特利乌斯（Chiapinius Vitellius）戒酒并长期饮用醋液，减重39.6公斤。但18世纪档案显示，过度依赖饮醋控制食欲已导致多名女性死亡。

2、渐进式缓泻：将大黄、芦荟、肉桂与黄姜混合，佐以菊苣糖浆制成缓泻丸剂，通过持续清肠达到减重目的。

3、呼吸干预配方：针对严重肥胖者，将酒石酸、肉桂、姜与糖配成粉末随餐饮用，改善代谢性呼吸困难。

4、代谢激活套餐：食用洋葱、大蒜等刺激性食物，配合剧烈运动、桑拿排汗及严格限水（当时认为餐间饮水易致肥胖）。

5、烟草疗法：延续航海时代的发现，建议持续咀嚼烟叶抑制食欲。

……

这些实践折射出前科学时代人类对抗肥胖的困境，受限于对能量代谢机制的认知空白，直至工业革命前夕，肥胖管理仍停留在经验试错阶段。真正的科学化诊疗，仍需等待19世纪代谢生理学的突破。

03 20世纪：极端年代

让我们回到桑丘一世。

桑丘的命运折射出脂肪背后的另一重叙事：肥胖意味着缺乏意志，肥胖者无法控制自己的欲望和身体，自然也无权掌控众人的生活。这套叙事潜藏在人类早期的脂肪崇拜之下，到了现代却显露出强大的力量。

新兴的理性主义哲学厌恶旧世界的奢靡生活，鼓励个体的节制与审慎，它相信，人通过理性应当控制自己的命运——这当然包括控制自己的食欲。这个时代最伟大的哲学家康德认为，过量饮食更接近牲畜的状态，违背了个体对自我的义务：

“在食品享用方面的动物式无度是对享用品的滥用，由此理智地使用它的能力受到妨碍或者被消耗殆尽……将自己置于这样一种状态就是对一种‘对自己的义务’的侵犯（《道德形而上学》）”

康德的时代并不理解“节俭基因学说”，对他们来说，肥胖不再是“美学”问题，而是“道德”问题。不过，相比于观念的变化，医学实践常常具有滞后性——在19世纪，肥胖仍然是罕见的现象。

工业革命时期的童工

事情在世纪末开始变化。化肥、农药、现代育种技术和冷链运输的发展极大地增加了食物的供给。20世纪30年代，人类的发达工业社会出现了第一次“肥胖流行病”，普通人也有了变胖的“权力”。

同时，生物化学的突破逐步揭开了能量代谢的黑箱。雄心勃勃的药剂师们，将“提高代谢水平”作为核心突破口，先后推出甲状腺制剂、二硝基苯酚和安非他命等“暴力减重三剑客”。

20世纪30年代，医生观察到，甲亢患者普遍消瘦，于是便尝试用甲状腺提取物治疗肥胖。甲状腺制剂能够迫使细胞加速分解葡萄糖、脂肪和蛋白质，使基础代谢率（BMR）提升60%-100%。然而，数据显示，长期服用甲状腺制剂将显著增加肌肉溶解和心源性猝死的风险。

紧接着是1930年代的减肥神药：二硝基酚（DNP）。

二硝基苯酚最初被广泛被应用于制造染料、防腐剂和炸药，巧合的是，一战时期，研究人员意外发现法国军工工厂的工人在连续接触数月二硝基酚后，体重显著下降。经过临床试验，人类于1933年确认“DNP对肥胖治疗具有明确价值”。

二硝基苯酚的“工作原理”在于，作为脂溶性小分子，DNP可穿透线粒体内膜，携带质子（H⁺）破坏线粒体内外的质子浓度梯度，使氧化磷酸化过程“解偶联”——电子传递链正常运行，但能量无法转化为ATP（细胞能量货币），而是以热能形式散失。为维持生命活动，细胞被迫加速分解脂肪和糖类，使基础代谢率（BMR）短期内可飙升30%-50%。

然而，二硝基苯酚隐藏着死神的镰刀。由于能量以热量形式迅速散失，人体体温可能飙升至41度以上，进而引发横纹肌溶解、肾衰竭和脑损伤等一系列严重副作用。1938年，DNP被美国列为禁药，此后只在黑市中流通。

二硝基苯酚诞生于一战，安非他命则兴起于二战。

作为“战争兴奋剂”，安非他命能够抑制食欲，增强耐力，在二战时期被广泛用于士兵的抗疲劳剂。战后，药商将安非他命与其他药物混合，制成风靡一时的彩虹胶囊（rainbow pills）。例如，蓝色的安非他命可以抑制食欲，与甲状腺素混合的红色药丸可以加速代谢，与利尿剂混合的黄色药丸可以产生脱水减重的效果。

安非他命的减肥机制源于其对中枢神经系统的双重作用：一方面通过劫持多巴胺和去甲肾上腺素系统强力抑制食欲，另一方面激活交感神经驱动代谢亢进。

具体而言，安非他命促使大脑突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素浓度激增，直接压制下丘脑的饥饿信号并触发强烈饱腹感，同时刺激脂肪细胞释放脂肪酸、加速产热，使基础代谢率短期提升10%-20%。然而，安非他命可能会造成心脏危机、焦虑、偏执性精神病等一系列不良后果。1970年，安非他命被列为II类管制药物。

“三剑客”以极端的暴力干预人的代谢机制，这个年代的外科手术也不遑多让。20世纪上半叶，胃切除术和肠道短路手术先后出现，虽有效果，但往往伴随灾难性的电解质紊乱和营养不良。直到1980年代，空肠回肠旁路术仍因高达47%的肝衰竭率而臭名昭著。

20世纪被称为一个“极端的年代”，这个世纪以科学之名上演的减脂狂潮，则将这种极端与疯狂体现得淋漓尽致。那些受难的躯体启示着后来者，任何忽视生物复杂性的"捷径"，终将付出生命的代价。

04 新希望

尽管有一段不吉利的历史，但肥胖的药理学管理正处于一个令人兴奋的十字路口。其中最引人注目的突破口，叫做GLP-1。

GLP-1，全称胰高血糖素样肽-1，是一种由胰腺α细胞分泌的激素，早在20世纪初，研究人员便发现该激素具有升高血糖的作用。1987年，经多年研究后，麻省总医院实验证实GLP-1可以血糖升高时促进胰岛素释放，这使之成为治疗糖尿病的理想靶点，艾塞那肽等糖尿病药品均由此开发而来。

很快，研发者们有了意外之喜。GLP-1不仅能够促进胰岛素分泌、控制血糖，还能延缓胃排空速率，延长营养物质（尤其是碳水化合物）的肠道吸收时间，作用于下丘脑饱食中枢，通过神经信号传导降低食欲并增加饱腹感。

当肥胖像流行病一样传播时，药企迅速嗅到了GLP-1的商业价值。2014年，第一款用于减肥的GLP-1类药物利拉鲁肽上市，该药物每天皮下注射一次，一年内可使体重平均减轻8%。

2021年，二代药物司美格鲁肽横空出世，它既可皮下注射，也支持口服，能够实现平均17%的体重。司美格鲁肽降幅一经问世，便风靡全球，甚至新晋“北美太上皇”马斯克也为之神魂颠倒。

如果说20世纪三剑客的副作用是肌肉溶解和心源性猝死，司美格鲁肽的副作用简直是天使温柔的低语——马斯克调侃，高剂量的司美格鲁肽让他像像《辛普森一家》中的巴尼一样频繁放屁打嗝。

如果你不想体验放松括约肌的快乐，诺和诺德的老对头礼来公司也推出了替尔泊肽注射液。虽然价格比司美格鲁肽略贵，但是替尔泊肽能够实现能够实现以体脂减少为主的体重减轻，减少内脏脂肪和异位脂肪沉积，有利于长期的体重管理。

2024年6月以来，司美格鲁肽和替尔泊肽相继在中国上市。中国的超重者也有了更多的选项。

除了GLP-1，其他生物医学领域的减重革命也在稳步推进。

在外科手术领域，通过内镜微创手术和胃部神经调控设备，代谢手术正朝着精准化发展；基因编辑技术CRISPR已成功抑制肥胖相关基因，瘦素基因疗法则可以将瘦素（Leptin）基因导入肌肉细胞；肠道菌群移植可将瘦子菌群"复制"给肥胖者，实现3-5%减重……形形色色的新技术，正在重塑人类对抗肥胖的武器库。

结语

人类与肥胖的博弈史可追溯至约2.5万年前的旧石器时代晚期——当能量储存机制从生存优势演变为代谢负担的进化转折点，人类开始了艰难的减重战争。

这场跨越时空的战争历经了三次范式革命：从古希腊的催吐剂，到20世纪暴力干预代谢机制的"三剑客"，人类发明出形形色色的减重手段，却始终未能规避以器官毒性、代谢代偿失调甚至致命性并发症为表征的医学代价。

如今，随着靶向药物和基因编辑技术的进展，人类或许终将进入"按需定制"体重管理的乌托邦图景。