50%的男性都有的“男炎之隐”？膀胱健康谁来守护？_风闻

江湖传言，尿频、尿急、尿失禁，非”真男人”也？好家伙！一个前列腺炎直接干倒一群“男子汉”？bushi……这话说得就有点“离谱”了。前列腺炎表示：不背全锅！其实呢，机体还有一个器官故障也会引发尿路的各种“小麻烦”，没错！就是那个真！的！会！“炸”！的——膀胱。

膀胱障碍引起的尿路“小麻烦”在老人中普遍存在。一般情况下，这种随着年龄而出现的器官功能障碍都是因为器官衰老了，但你绝对想不到，这篇发表在国际期刊《Aging Cell》上的研究发现，膀胱功能障碍竟反而是因为这种细胞不够“老”？[1]！

细胞衰老的状态由多种应激因素（如DNA损伤、氧化应激、端粒缩短等）引起，而组织器官甚至机体的衰老很多时候源于衰老细胞的积累。这是衰老细胞清除剂（Senolytics）在抗衰领域独占一席的根本原因，也是本文研究的起点：

起初，研究人员希望在膀胱中找到那些具有多种衰老特征的细胞，看看是不是细胞衰老引起的膀胱功能障碍。

图注：细胞衰老的典型特征[2]

利用不同的衰老细胞标记物进行识别，很快，一个很有代表性的“天选之子”——表层伞状细胞（UCs）被发现了，它是这些检测方法下唯一表现出多个衰老特征的细胞类型：

一般来说，β-半乳糖苷酶在衰老细胞中的活性显著增强。因此，可以利用它将特定底物染成蓝色的特性，使衰老细胞在显微镜下清晰显现。

不出意外的是，在小鼠的膀胱切片中，UCs是唯一被染成蓝色的细胞；但出乎意料的是，这些蓝色细胞在小鼠的整个生命周期中都一直存在，并且从2个月大时已经出现，从中年到老年数量保持相对稳定，占到整个尿路上皮细胞（包括UCs在内的泌尿系统内表面的上皮细胞）的一半之多！

图注：β-半乳糖苷酶测定（Y=年轻 2-4个月 ；M=中年 10-12个月；O=老年 20-26个月）

在同步进行的端粒检测和衰老标志p16表达的测定实验中，UCs也显示出了明显的端粒相关异常信号聚集点和p16表达的增加，进一步说明UCs表达出了多种衰老特征。

图注：端粒相关焦点检测（如果绿色（端粒）和红色（γH2AX）信号重叠在一起，形成黄色的TAFs焦点，说明这个细胞可能已经进入了衰老状态）

其他个别细胞类型在老年小鼠中也表现出了一定的衰老特征（p16表达增加），但都不明显。因此，研究人员决定，先从最有衰老特点的表层伞状细胞探探道！

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作为泌尿系统尿路上皮的最外层细胞，表层伞状细胞（UCs）主要负责形成物理屏障，阻止尿液中的有害物质（如毒素、细菌）渗入膀胱壁，从而维持膀胱的正常功能，如储存尿液和控制排尿等。

图注：尿路上皮细胞由三种细胞类型组成：基底细胞、中间细胞和伞细胞[3]

按照“人生剧本”，UCs应该像大多数细胞一样，在生物体年轻时低表达衰老标志物，而随衰老遭受的损伤和应激反应逐渐累积高表达衰老标志物。但UCs在小鼠年轻时就表达多种衰老标志物，且在小鼠中年和老年阶段保持持续的衰老，这是怎么回事？

研究人员在一番探查后发现，这和UCs的多倍体性和屏障功能有关：

人类体细胞大多为二倍体，携带来自父母的两套遗传信息。但多倍体的UCs却拥有多套遗传信息，这使它在面对某些应激（如DNA损伤、氧化应激和细胞周期调控异常）时，可以利用“备份”的信息来维持细胞功能，表现出更强的抗压能力。

多倍体化，反而更有功能？这其实是UCs在膀胱特定的“高压”环境下所必须掌握的特性：多倍体性使其能更好地应对尿液的化学应激，维持屏障功能。除了能抗压，多倍体性还赋予了UCs较****大的个头和彼此间的紧密连接性，堪称屏障细胞的不二人选。

多倍体是完成本职工作的必要特征，但多倍体身份的癌变风险也大：多倍体细胞通常可由二倍体细胞通过复制DNA而不分裂细胞的方式（内复制）形成。但因其特殊的基因组状态，也更容易发生持续的内复制、不对称分裂、去多倍体化等现象，最终导致癌变。

图注：与细胞增殖、分化和生存等有关的Notch信号通路过表达时，多倍体细胞出现癌变

为了做好屏障工作和不发生癌变，UCs选择通过高表达与细胞衰老和应激反应等有关的多种衰老标志物来进入衰老状态。

例如，UCs高表达细胞周期调控蛋白CyclinD1和细胞周期抑制因子p16，这种双重调控机制有助于维持细胞的稳定性和功能，防止细胞不受控制地分裂；

同时，它还在没有那么多DNA损伤存在时就高表达DNA损伤标志物γH2AX蛋白，从而促进DNA的损伤修复。癌细胞的诞生无非是仰赖于基因突变+不受控的增殖复制，UCs这一招“自我衰老”可谓是双管齐下！

图注：中年和老年小鼠膀胱切片中Cyclin D1蛋白的免疫荧光染色情况

此外，衰老状态的UCs还能通过增加细胞间连接蛋白的表达、分泌多种因子（如生长因子、炎症因子）等来加强细胞间的连接、促进修复和调节免疫反应，从而提高了整体屏障的完整性和稳定性。

所以，UCs表现出的这种衰老状态并不是单纯地因为细胞“老了”，而是“工作需要”：它们要在保持膀胱强大屏障功能的同时避免癌变。

在以往的实验中，总是衰老细胞清除剂强势出击，衰老细胞节节败退，然后衰老个体重返青春，但本文研究中的衰老细胞被证明是“友军”了，再施加衰老细胞清除剂后会发生什么？会不会因为清除了这些细胞反而造成个体膀胱功能的障碍？

研究者们打算用已在多种组织中被证明能有效清除衰老细胞的达沙替尼和槲皮素（D+Q组合）来试试水。

对20个月大的老年小鼠进行为期3个月的D+Q联合处理，然后对它们的膀胱进行衰老细胞检测：

好消息和坏消息都是，D+Q处理的小鼠膀胱中SA β-半乳糖苷酶阳性的UCs比例没有变化，端粒相关焦点（TAF）阳性细胞UCs的比例以及尿路上皮中p16阳性细胞核的比例（UCs是尿路上皮中主要表达p16的细胞类型）也均无显著变化。用药了，好像又没有用药……

图注：D+Q处理对膀胱中UCs的影响

对UCs没有用，但“测都测了“，研究人员也顺手观察了D+Q组合通过清除身体其他部位的衰老细胞来改善膀胱功能的能力。

结果显示：D+Q只降低了老年小鼠膀胱中一些衰老基因的表达，但对老年小鼠的排尿功能和最大膀胱压力（反映膀胱收缩功能、尿流率与排尿效率等）都没有明显改善，看来D+Q清除衰老细胞这一策略是彻底在膀胱衰老方面行不通了。

图注：D+Q处理对老年小鼠膀胱功能的影响

伞细胞（UCs）因其独特的衰老机制和生物学功能而对D+Q组合“无感”，或许正是其“有益衰老”的一种体现，这使得伞细胞能够持续维持尿液-血液屏障的完整性！

然而，UCs对膀胱功能有益，并不代表膀胱衰老造成的功能障碍被解决了。别担心，缓解膀胱功能障碍，还能找到更多的办法！

在科学界，用于改善膀胱功能障碍已发展出了多种创新疗法：

No.1

盆底运动，练起来！

随着年龄增长，盆底肌肉松弛、尿道括约肌功能减弱等原因，打喷嚏、大笑或突然有尿意时发生“尿漏”之事并不少见。这时，最适合来做做盆底运动训练（即凯格尔运动），例如：

深蹲结合盆底肌训练：双脚分开与肩同宽，双臂自然下垂或向前伸直。缓慢下蹲，臀部后坐，吸气并有意识地收缩盆底肌（类似于忍住放屁的感觉）。起身时呼气，同时继续保持盆底肌收缩，站直后稍微放松，但不完全放松，进行下一组。每组10-15次深蹲，共完成3-4组。

图注：锻炼骨盆底肌肉的动作示例

盆底运动训练能帮助我们增强盆底肌肉的力量、预防盆腔器官脱垂以及减少尿道感染等，值得一试！

No.2

安全可靠的电刺激治疗

膀胱腔内电刺激（IVES）是一种利用电刺激向膀胱平滑肌、感觉神经和运动神经传递电脉冲，调节膀胱的收缩和舒张功能，从而改善膀胱的排空能力和感觉功能的治疗方法。

IVES联合膀胱运动感觉障碍辅助训练（一种针对膀胱功能障碍的康复训练方法）能显著提高患者的膀胱排空效率，改善膀胱感觉，减少残余尿量。IVES还能改善膀胱功能低下患者异常的前额叶脑活动，从中枢神经系统层面改善膀胱功能[4]。

IVES操作简便，风险低，恢复时间短，还能根据患者的具体情况调整刺激参数，进行个性化的治疗。对于老年人，尤其是那些因神经系统疾病（如脑卒中、脊髓损伤等）导致膀胱功能障碍的患者，是一种可考虑的非侵入性治疗选择。

No.3

干细胞疗法，前景可期

逼尿肌平滑肌的变性或丧失是导致衰老相关尿失禁（UAB）的重要促成因素之一。

研究发现，使用从骨骼肌中收集的自体肌源性细胞（源于个体自身肌肉组织的细胞，成体干细胞的一种）作为再生方法可以治疗UAB。例如，将高度纯化的骨骼肌细胞注射到成年小鼠的膀胱壁中，在第5天、35天和70天观察到含有肌球蛋白重链和β-半乳糖苷酶表达的细胞[5]。

图注：在第5天、35天和70天时，注射的骨骼肌细胞在膀胱壁中存活并分化为表达肌球蛋白重链（MyHCs）和β-半乳糖苷酶（LacZ）的肌管和肌纤维

肌球蛋白重链是肌肉收缩的关键蛋白质，而β-半乳糖苷酶与细胞的成熟和功能相关，两者的表达表明自体肌源性细胞移植后能成功分化，并增强膀胱的收缩能力。这为治疗膀胱功能障碍提供了一种潜在的新方法！

衰老状态的细胞通常被误解为于机体无益，当除之后快！然而表层伞状细胞告诉我们衰老状态的细胞也有“敌我之分”。

在抗衰实践中，面对表层伞状细胞的这种“有益衰老”，不再简单地一“除”了之，而是更关注其异质性。因“细胞”制宜，精准干预，不仅能发挥衰老细胞的有益作用，还能减少其负面影响，或许也能为未来的健康长寿事业开辟出一条新的道路！

参考文献

[1] Al‐Naggar, I. M., Antony, M., Baker, D., Wang, L., Godoy, L. D. C., Kuo, C. L., … & Kuchel, G. A. (2024). Polyploid superficial uroepithelial bladder barrier cells express features of cellular senescence across the lifespan and are insensitive to senolytics. Aging Cell, e14399.

[2] Cohn, R. L., Gasek, N. S., Kuchel, G. A., & Xu, M. (2023). The heterogeneity of cellular senescence: insights at the single-cell level. Trends in cell biology, 33(1), 9-17.

[3] Jafari, N. V., & Rohn, J. L. (2022). The urothelium: a multi-faceted barrier against a harsh environment. Mucosal Immunology, 15(6), 1127-1142.

[4] 邓函, 陈国庆, 吴娟, 英小倩, 万里, & 廖利民. (2021). 膀胱腔内电刺激结合膀胱运动感觉障碍辅助训练治疗神经源性uab的有效性和安全性. 中华泌尿外科杂志, 42(10), 7.

[5] Somogyi, G. T. , De Groat, W. C. , Chancellor, M. B. , Huard, J. , Yokoyama, T. , & Pruchnic, R. , et al. (2002). Muscle-derived cell-mediated ex vivo gene therapy for urological dysfunction. Gene Therapy, 9(23), 1617.