FDA在引发阿片类药物危机中不为人知的作用 - 彭博社
Sam Hornblower
图片说明：Joan Wong；图片来源：美联社、DEA、Getty Images（2张）
14年前一个阳光明媚的五月下午，来自全国各地的医生们聚集在美国食品药品监督管理局（FDA）位于马里兰州白橡树主校区的一间无窗会议室，传达了一条紧急信息：处方阿片类药物不仅会让人上瘾，而且对治疗慢性疼痛无效。
这些身为疼痛与成瘾专家的医生们告诉时任FDA药品评估与研究中心（CDER）主任的珍妮特·伍德考克，制药公司声称阿片类药物只会伤害那些追求快感的滥用者，这是在撒谎。医生们承认，这类药物可能是缓解急性短期疼痛的有效工具。但他们指责FDA行事草率——从1995年批准普渡制药的奥施康定标签开始，导致阿片类药物使用范围扩大到数百万新患者，包括患有关节炎和背痛等长期病症的人群。
2011年的这次会议召开时，一场流行病正在加剧。医生们每年开出2.54亿张FDA批准的阿片类药物处方，足以让美国每位成年人日夜不停地服用一个月。
专家医生们表示，如果FDA一开始就遵守联邦法规及其自身指导方针和法律，制药公司就绝不可能被允许推广高剂量阿片类药物及其缓释给药系统用于临终关怀以外的任何用途。他们要求召开公开会议让FDA直面问题。他们表示，如果不修改阿片类药物标签以排除其用于慢性疼痛治疗，就不可能遏制这场流行病。
阿片类药物责任处方医师协会主席、FDA批评者安德鲁·科洛德尼摄影师：多纳文·斯莫尔伍德为《彭博商业周刊》拍摄"我们当时的感觉是FDA和医学界被制药公司欺骗了，“会议上的成瘾问题专家之一、该组织首席发言人安德鲁·科洛德尼表示，“我们相信如果引入公正的咨询委员会，机构就会改变方向。”
但次年在美国国立卫生研究院的公开听证会上，FDA官员通过引用未经长期数据验证就获批的抗抑郁药为例，为其阿片类药物政策辩护，称其依赖的是推断和预期收益。就他们掌握的情况而言，那类药物的净效应是积极的。
这种类比根本站不住脚。“我们可没见过有人为抢百忧解而枪击药剂师，“科洛德尼作证道。FDA似乎受到了触动，很快承诺将与制造商合作开展阿片类药物长期安全性和有效性的研究。
医生们至今仍在等待FDA批准的研究结果。
如今阿片类药物处方量已从峰值下降，今年3月普渡制药在破产法院提交了74亿美元的和解计划以应对集体诉讼。但危机远未结束：美国缉毒局对羟考酮的年产量配额——即允许制造的最高数量——仍比1990年代危机爆发前高出10倍以上，且这一配额已连续四年未下调。
美国羟考酮生产配额
单位：千克
数据来源：联邦公报中美国缉毒署文件
自1999年以来，已有超过80万美国人死于阿片类药物过量。最新头条新闻聚焦于芬太尼，但这一惊人死亡数字的根源可追溯至数十年过度处方导致的阿片类药片泛滥。专家指出，极少有吸毒者最初就接触芬太尼。
美国阿片类药物相关过量死亡情况
每10万人口死亡数
数据来源：国家卫生统计中心
*不含美沙酮的合成阿片类药物。注：死亡率经年龄调整。涉及多种阿片类别的死亡案例会在多个类别中重复计算。
为何这些曾受严格管制的物质变得如此易得？部分答案众所周知：以普渡制药为首的医药公司通过重新定义疼痛治疗标准扭曲医疗实践，影响医学教育，并大肆宣传阿片类药物安全且不易成瘾。他们推动医生将疼痛视为"第五大生命体征”（传统四大体征为体温、心率、呼吸频率和血压），传播行业资助的研究成果，并收买医疗机构和患者权益组织的影响力。他们制定的治疗指南使大剂量长期使用阿片类药物常态化，尽管存在明确危害证据。还通过豪华旅游和付费演讲奖励高处方医生。
但关于FDA的妥协、压力和监管松懈却鲜少被揭露——正是这些为泛滥打开了闸门。最终，这个本应保护公众的机构却因依据不充分数据批准药物和宽松标签管理助长了疫情。他们加速药物审批，与行业亲密往来，在企业践踏长期监管规定时几无抵抗。
FDA的阿片类药物清算
从政府会议记录、制药高管与FDA的通话记录，以及对科学家、医生、监管律师、行业管理者、现任及前任FDA官员和其他关键政府人物的数十次采访中，FDA在阿片类药物事务中的内部运作逐渐浮出水面。新披露的细节揭示了该机构如何行使其广泛的监管权力自由裁量权，使自己面临来自阿片类药物制造商的诉讼威胁，这些威胁涉及明显的监管违规行为，包括不当批准竞争对手的药物。该机构设法通过违反自身规则的妥协安抚各方，从而在没有必要临床证据的情况下，将更多高剂量羟考酮药片推向市场。随着滥用现象的激增，FDA与普渡制药秘密会面，协商重新标签，使该公司能够开展慢性疼痛营销攻势——而就在此时，国会和缉毒局开始关注成瘾危机。
最终，当疫情爆发进入公众视野时，FDA官员与行业高管及其学术盟友举行了闭门会议，会上援引了有问题的科学依据，以帮助该机构为过去的决定辩护。他们制定了有偏见的研究方法，以支持未来审批的新标准。此举实际上掩盖了成瘾危机的起源。
“FDA在药物监管方面的职责是确保药物在获准推广前被证明是安全有效的，”布兰代斯大学阿片类药物政策研究合作组织的医疗主任、负责任阿片类药物处方医师协会主席科洛德尼表示，他一直是阿片类药物制造商和倡导易获取者的眼中钉。“如果FDA当时严格执行了针对阿片类药物的这些法律，我相信我们今天就不会面临这场疫情。”
在1999年一次公共政策研究项目的访谈中，FDA前首席法律顾问彼得·巴顿·赫特直言不讳：药品审批流程"本质上与优质科学无关”。他表示，这实际上是"为了满足FDA各部门那些在自己领地里称王称后的需求”。
这种动态——FDA把关者在应对可塑性强的科学标准、政治压力、透明度要求以及与行业过于亲密的关系时，应掌握多大自由裁量权（用机构术语说是"灵活性"）——正成为新政府面临的最大监管挑战之一。该机构不仅因阿片类药物持续受到批评，还卷入一系列备受争议的事件：基于不完整数据批准的阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化和杜氏肌营养不良症药物；关于新冠治疗药物和疫苗的有争议决定；获益证据有限却加速审批的高价癌症疗法；以及围绕堕胎药的政治化斗争。
这些问题，连同仍在持续的阿片类药物成瘾危机，现在都摆在了卫生与公众服务部长小罗伯特·F·肯尼迪和新任FDA局长马蒂·马卡里面前。对科学共识持怀疑态度的肯尼迪承诺要恢复他所谓的机构审查"黄金标准"。著名外科医生马卡里长期倡导美国医疗体系（包括FDA）提高透明度和科学严谨性。
唐纳德·特朗普总统曾承诺采取大胆行动应对阿片类药物危机，然而即便在FDA因高层辞职潮与内部动荡而震动之际，该机构仍对其政策议程保持高度警惕。马卡里是否会重新审视那些引发并持续加剧危机的决策，目前仍是未解之谜。
但这些决策的根源远早于奥施康定问世之时，可追溯至FDA受政治压力和加速新药上市诉求双重夹击的年代。
图片合成：Joan Wong；图片来源：美联社、DEA、盖蒂图片社（2张）### “得了吧，不就是吗啡”
若不审视1980年代FDA的政治环境，便无法全面理解阿片类药物的泛滥。尽管资源捉襟见肘，该机构当时承受着加速药物审批的巨大压力。自1970年代起，FDA就因"药物滞后"现象——即新药上市速度远慢于其他国家——而备受指责。1980年代，随着活动人士抗议艾滋病药物审批受阻，批评声浪愈演愈烈。姑息治疗医生们也呼吁为临终关怀提供更有效的止痛方案。
当时名为普渡弗雷德里克公司的康涅狄格州小企业利用了这种压力。这家后来更名为普渡制药的仿制药生产商，正计划进军利润丰厚的品牌药市场。
测试新药成本高昂，且可能以失败告终。因此普渡制药的策略是对现有药物进行微调。在FDA的默许下，旧药可被视作拥有专利保护的新药。几次快速成功就能让一家小公司跻身大型药企之列。
美施康定（MS Contin）是普渡首款此类成功产品。这种药片名称中"MS"代表硫酸吗啡，“Contin"则象征"持续释放"的改良特性——理论上能让药物缓慢渗透血液。当普渡1982年以研究用途推出该药时，FDA曾要求其进行人体对照临床试验。但普渡无视指令，两年后其销售团队已遍布全美，在未完成测试或获批的情况下大肆销售。面对FDA关于非法推广阿片类药物的指控，普渡高管辩称这完全合法，且无需审批，因为吗啡早已获批并有其他剂型。“他们声称数千名癌症患者正依赖此药缓解症状，无意停止销售，“时任FDA评审员弗兰克·沃奇回忆，“他们意识到能让FDA陷入两难，把监管机构塑造成反派。”
前FDA药物评审员弗兰克·沃奇摄影师：Matt Eich为《彭博商业周刊》拍摄FDA最终让步，但并非认可普渡的说辞。“现有数据甚至无法支持药品名称暗示的持续释放吗啡效果，“FDA神经药理部门主任保罗·莱伯在1986年备忘录中写道。该药物的释放机制只是简单将吗啡注入血液。虽然FDA官员提议立即禁用，但普渡向局长弗兰克·杨乃至里根白宫申诉，要求以"人道主义理由"继续销售。沃奇回忆：“普渡一直说’拜托，这只是吗啡’。而我们都在想’这完全违背行业规范’。”
美国FDA称普渡公司的申请“极其薄弱”，但仍在1987年批准了MS Contin
在持续销售该药的同时，普渡公司确实提交了新药申请（NDA）。FDA评价其"极其薄弱”，却仍于1987年批准了MS Contin。审查员莱伯指出该申请未达到科学标准——“提交的NDA未能提供充分且良好对照的临床研究结果”，并提及了来自外部的审批压力。他在报告中写道，普渡提交的支持性研究仅测量了血液中的吗啡浓度，而血药浓度无法预测阿片类药物的疗效，因为人体会产生耐药性——随着时间推移，部分患者会不断加量直至药物完全失效，即便此时血液中药物浓度仍然很高。莱伯写道：“面对’专家’们声称MS Contin对无数晚期癌症患者至关重要的证词，常规的新镇痛药审批所要求的监管与科学标准似乎可以破例。”
这标志着所谓"疼痛治疗运动"的开端。姑息治疗专家们认为，特别是对于晚期癌症等临终患者，疼痛存在治疗不足的问题。这种主张冲击了上世纪之交建立的严格阿片类药物管制体系——该体系源于19世纪末20世纪初的阿片危机，当时南北战争伤员的治疗以及针对"女性病痛"和儿童躁动的专利药物营销导致了药物泛滥。这些药物危害的曝光最终催生了1906年《纯净食品和药品法》，并促使美国食品药品监督管理局成立。
任何药物监管状态的一个关键要素是其FDA标签，它向医生和患者说明药物的有效用途、披露副作用，并将药品营销限制在特定的患者群体内。MS Contin的标签多次提到晚期癌症患者，但也含糊其辞：“适用于需要连续数日以上使用强效镇痛药的患者。”
“数日以上”这一措辞在疼痛治疗倡导者将运动扩展到姑息治疗之外时，被证明是一个危险的先例。
简·巴兰坦，华盛顿大学退休教授兼疼痛医学专家，表示问题始于基于同情心抛弃了数十年的经验教训：“当时的想法是，如果能在生命末期缓解临终者的痛苦，为何不对慢性疼痛患者采取同样措施？但他们没意识到，阿片类药物的终身治疗与短期治疗截然不同，即便短期治疗发生在生命末期。”
FDA承认这类阿片类药物是新型的——针对不同患者群体且需长期使用——因此以普渡公司承诺开展证明其有效性的合法研究为批准条件。但该公司从未提交任何研究。
在行业和疼痛治疗倡导者日益呼吁扩大药物可及性的背景下，FDA批准了面向更广泛患者的新阿片类药物。至少有一次，这涉及推翻之前的否决决定。
1987年末，阿尔扎公司申请上市一款装载芬太尼的透皮贴剂，同样声称其具有缓释效果。这种合成阿片类药物此前仅限医院手术和重症监护使用，而阿尔扎试图将其推广至癌症患者家庭。名为多瑞吉的贴剂由FDA神经药理学部门审核——正是此前对美施康定放行的同一部门。阿尔扎仅提交了一项为期两周的慢性癌痛对照试验。FDA记录显示，该申请基于"高度混杂"且"非结论性"的研究，“未能证明（相较安慰剂）疗效提升”。1989年2月，申请遭拒。这本该是多瑞吉的终点，却并非如此。
“杀人执照”
1988年10月，公众对FDA审批迟缓的不满达到沸点，上千名艾滋病活动人士在其总部外抗议治疗药物获批失败。这场"死亡静坐"中，模拟墓碑上刻着"我为FDA的罪孽而死”。次年，该机构成立实验性部门——试点药物评估小组。时任FDA药品评价与研究中心主任卡尔·佩克选定约翰·甘布尔·哈特执掌该部门。
1988年FDA总部前的抗议活动。示威者指控该机构审批艾滋病治疗药物过于迟缓。摄影师：J·斯科特·阿普尔怀特/美联社哈特彻底颠覆了FDA惯常审慎的安全监管模式，他要求医疗审查官（负责评估药物安全性和有效性的医师）跳过上级签批环节，通过与药企紧密合作加速评审。督导机制被架空，仅需两个签名即可批准药物。官员们被鼓励放宽血药浓度数据标准以减少试验要求。
2000年，哈佛肯尼迪学院博士生理查德·多布林在其论文中详述了试点药物计划的历史。他向本记者提供了其研究笔记及对关键人物录音访谈的文字实录。（多布林现任非营利组织迷幻剂多学科研究协会主席）
哈特曾表示，只要标签注明相关信息，即使"无疗效证据"的药物也应获批
据FDA同事回忆，1996年去世的哈特蔑视等级制度，并称试点药物计划在应对官僚体系时拥有"杀人执照”。为强调这一态度，他特意选用詹姆斯·邦德的代号为部门编号：HFD-007（“HFD"代表卫生与公众服务部/食品药品监督管理局）。这一戏谑之举在机构内部反而加剧了公众安全可能受损的担忧。
神经药理学部门主任莱伯将试点药物计划描述为"政治产物…是为应对加速药物审批压力而设立的政治安抚手段”。他告诉多布林，整个FDA"有时更像行业的啦啦队长而非监管者”。哈特将管制药物与镇痛药审批权收归其部门，多布林指出这导致与制药公司密切合作修改申请材料。对于被上司佩克称为"创造力令人不安"的哈特而言，其核心目标是"让申请材料达到可批准标准”。
据哈特的遗孀玛丽·道格·泰森透露——她本人曾在佩克领导下担任FDA官员——哈特认为只要标签上注明相关信息，即使"没有疗效证据"甚至存在"显著毒性"的药物也应获批。泰森告诉多布林，哈特更倾向于让机构"交由医生和患者决定是否使用"。
根据规定，FDA必须确认药物已达到疗效实质性证据的标准，这有其充分理由。大多数医生既没有能力也没有时间自行评估临床数据。
FDA试点药物部门的关键评审员是药理学家柯蒂斯·赖特。1989年7月，哈特重启了阿尔扎公司的芬太尼贴剂申请并交由赖特负责。法律要求，药物获批用于癌痛治疗前必须通过两项严格对照试验。阿尔扎公司并未提供任何阳性结果，但赖特与制造商合作编造了理由。FDA记录显示，在赖特指导下，阿尔扎公司重新处理了失败的短期研究数据，使阿片类药物看起来比安慰剂显著有效。赖特未回应本文的多次采访请求。
柯蒂斯·赖特曾协助制药公司为不符合FDA标准的药物寻找获批理由，后入职普渡制药。摄影师：扎克·贝内特泰森表示，哈特最初担心芬太尼贴剂"若在院外使用可能导致死亡"，但他一贯主张"充分披露风险即可批准任何药物"的观点最终占了上风。1990年8月，在哈特支持下，赖特批准了多瑞吉的院外使用申请，期间未提交任何新增临床数据。
六个月后，哈特向美国科学促进会汇报了试点药物审查流程。他的陈述引发轩然大波。某行业刊物头条赫然写道：“FDA官员哈特称’数据挖掘’是托拉多、洛丁、多瑞吉获批的关键”。
面对争议，国会责成审计总署（现政府问责办公室）展开调查。有调查员向多布林透露，他们担忧"FDA迫于压力过快放行药物"，通过"障眼法手段获得批准"。药管局高层力挺哈特方案，抵制调查，此事最终不了了之。
即便在批准多瑞吉时，赖特仍在评审中承认该药可能"超出临床试验评估范围使用""，称此前景为"未知风险"。法律禁止药企鼓医生超适应症开药，但医师在告知风险前提下可自行决定超说明书用药。
阿片类药物本未被批准用于长期慢性疼痛。其风险显而易见：剂量必然递增、致命呼吸抑制、依赖成瘾及过量风险，更遑论镇静作用可能导致患者摔下楼梯或引发车祸。未服用的药片常滞留药柜，易被青少年或其他寻求刺激者获取——或转售这种堪比海洛因的药品。
以胆识著称的普渡制药，早已在挑战FDA标签规范的边界。“当普渡跨入慢性疼痛领域时，没人想过’我们要跳出癌痛治疗’，“肿瘤学家柯克·谢帕德回忆道。这位曾任职于俄亥俄州哥伦布市阿片剂生产商罗克珊实验室的高管指出，吗啡当时仍被医患双方视为禁忌，大规模推广用于慢性疼痛根本不现实。
于是普渡转向了没有历史包袱的阿片类药物：羟考酮。
“它不只适用于晚期癌症！”
数十年来，低剂量羟考酮常与阿司匹林或对乙酰氨基酚组成复方药物（如 Percocet 和 Percodan），用于治疗急性短期疼痛。这两种极易被滥用的处方麻醉药绝非无害。
1990年代市场调研显示，许多医生误认为羟考酮比吗啡更安全、药效更弱。实际上其效力高达吗啡的1.5倍，且具有依赖成瘾、戒断反应、耐药性增强需持续增量、致命性呼吸抑制等严重副作用。近期诉讼公开的内部邮件显示，包括总裁理查德·萨克勒在内的普渡高管们心照不宣地放任这种认知误区存在。
他们看中了高剂量纯羟考酮缓释剂型的慢性用药潜力。在为期14天的骨关节炎安慰剂对照试验中，单一活性成分的奥施康定表现平平：10毫克剂量组与安慰剂无显著差异，仅20毫克组达标。但审评员赖特在报告中称其建立了"极具价值的…非肿瘤慢性疼痛模型”——这正符合普渡试图开创的先例：让阿片类药物获准用于晚期癌症之外的更广泛患者群体。1993年5月费城监管会议上，赖特承认证明阿片类对慢性疼痛有效的难度，却向制药商暗示FDA不会拘泥传统科学标准。他宣称慢性疼痛是"服务不足的领域”，承诺"尽一切可能简化这些产品的上市流程"。
与此同时，Pilot Drug部门也暗流涌动。1993年11月佩克从FDA退休后，时任FDA局长戴维·凯斯勒任命伍德科克接管药品审评与研究中心。不久后哈特也离开了该机构。
伍德科克向多布林透露，她逐渐意识到Pilot部门"并非始终公正"，存在"违规操作"且"科学审查严谨性不足"。其他FDA高层也表达了类似担忧——药品审评与研究中心副主任默里·兰普金就讥讽该部门存在"牛仔心态"。伍德科克最终逐步撤销了这个部门，用麻醉、重症监护与成瘾药物产品部门取而代之，并明确不希望由赖特领导新部门。但继任者人选悬而未决长达一年，期间正是这位曾罔顾数据缺陷批准杜拉吉西克的赖特，主导了奥施康定的上市审批。
奥施康定存在两大隐患：首先，它非但不能实现持续给药镇痛，反而会先让大量阿片类药物瞬间涌入血液，随后药效骤降，导致许多患者在建议的12小时用药间隔前就需追加剂量。布朗大学家庭医学教授戴维·埃吉尔曼在阿片类药物诉讼中作为专家证人指出，这款药物根本就是"成瘾制造机"。其缓释机制极易破解——碾碎吞服、鼻吸或溶解后注射，都能获得类似海洛因的强烈快感。
2006年美国司法部内部备忘录显示，普渡制药高管曾协助赖特起草药物审评报告（该备忘录审查了拟议起诉书，建议对普渡多名高管提起重罪指控，但最终未实施）。赖特批准了普渡制药缺乏人体数据支持的宣称：“奥施康定片剂的延迟吸收特性可降低药物滥用风险”。这句在多年后迫于压力删除的表述，被业界曲解为FDA对弱化成瘾风险的默许。果然，销售代表开始大肆宣扬奥施康定比其他阿片类药物更不易上瘾、更难滥用。2007年该公司因虚假宣传"被处以6.34亿美元罚款，高管们也对刑事不当标注指控认罪。
另一个问题在于奥施康定的唯一活性成分：羟考酮。尽管羟考酮曾以小剂量用于复方药物，但纯羟考酮从未获得FDA正式批准。它既不符合1938年法案对老药的 grandfather条款（免于上市前审查），也未作为单一药物通过1962年《药物有效性研究实施》程序。这意味着奥施康定依法需要两项充分且良好对照的临床试验，仅凭对比研究是不够的。
普渡制药的大多数研究缺乏安慰剂对照。此外，他们将缓释型奥施康定与羟考酮进行对比——由于羟考酮本身未获批准，这种对比未能达到FDA的证据标准。安慰剂对照试验也未能满足长期使用的标准。然而在莱特（Wright）辩称"尽管唯一合格的研究（针对133名骨关节炎患者的14天试验）证据薄弱，不足以支持骨关节炎适应症，但仍符合批准门槛"后，FDA仍批准该药用于非癌性慢性疼痛，理由是"在这个慢性疼痛模型中…短期镇痛疗效的实质性证据"。
这形成了一个悖论。根据FDA指南，两周研究不足以支持药物标签标注用于长期慢性疼痛治疗——这需要至少持续12周的试验。
在后续标签协商中，FDA与普渡援引了先例。标签删除了"慢性"字样，但保留了更模糊的"数日以上"表述。当这种措辞用于美施康定（MS Contin）时，其适用对象是癌痛患者。而如今适应症却指向慢性疼痛研究。这一微妙转变影响深远：FDA正式允许阿片类药物营销触达医院外更广泛的疼痛患者群体。
这些患者能否安全服用阿片类药物数月，尚未通过对照研究验证。但根据该部门当时的理念，长期使用及剂量递增的决定权被交给了患者和医生。
1995年12月，轮值担任麻醉、重症监护与成瘾药物产品部代理主任的罗伯特·贝德福德签署通过了赖特的奥施康定审查。“这已是板上钉钉的事，“他在2022年去世前接受采访时表示，“我只是走个形式批准而已。”
就这样，尽管存在模糊与矛盾之处，FDA的标签实际上为奥施康定治疗慢性非癌性疼痛的营销开了绿灯。
普渡制药随即以"首选开始，终生相伴"为口号展开激进营销。此后，更高剂量的每日两次用药方案相继获得FDA批准：40毫克之后是60毫克、80毫克，直至160毫克。血药浓度测试再次成为审批依据。此前从未有药企获准在美国针对任何慢性疼痛病症广泛推广阿片类药物。
普渡与雅培庞大的销售团队合作，向医生兜售奥施康定作为首选止痛药——内部策划文件将"卖点"描述为阿司匹林之后治疗慢性非癌痛的"必然选择”、“耐受性佳"且"适合长期治疗”。营销资料鼓吹"无剂量上限"的用药方案。
随着普渡的激进营销推动销量，其他公司纷纷效仿。与强生子公司杨森合作推广药物的阿尔扎公司，开始为芬太尼透皮贴剂开拓新患者群体。其宣传材料宣称：“不再仅限晚期癌症患者使用！”
监管机构建议企业告知患者，若能通过"更温和方式"控制慢性疼痛，应避免全天候使用阿片类药物。但这一温和警告基本被药企的强势营销所淹没。
“一个相当严重的错误”
1997年9月，FDA独立咨询委员会审议Anesta公司生产的棒棒糖型强效芬太尼制剂Actiq时，麻醉学家约翰·唐斯作为委员会主席表现出"不安”。会议记录显示，这位时任南佛罗里达大学麻醉与重症医学科主任的专家指出自己接诊的麻醉药成瘾患者日益增多，对慢性疼痛患者使用如此强效药物表示"严重"担忧。FDA最终将Actiq的适用人群限定为已产生阿片耐受的癌症患者，并禁止扩大推广——这种克制态度后来未能持续。
次月，赖特离开FDA。一年后，他受聘普渡制药担任执行医疗总监，起薪近40万美元。他始终拒绝媒体采访，但2023年新罕布什尔州当地记者登门拜访时，被问及是否对FDA工作感到后悔，他回答：“我尽职尽责，从未做过违心之事。这是场艰难而可怕的悲剧，我为受害者深感痛心，也为如今无法获得有效镇痛的患者感到难过。”
他的离职并未改变该机构的既定方向。新任阿片类药物监管部门主管辛西娅·麦考密克延续了既往标准。血液浓度数据（而非完整临床试验）已被视为可接受依据。1998年10月26日，麦考密克批准了罗克珊实验室两份羟考酮新药申请中的首份——这是奥施康定的缓释剂型竞品。另一份针对速释剂型的申请仍在审核中。
随后的事态发展令罗克珊与FDA措手不及。普渡制药发函威胁称，若批准罗克珊药物上市将起诉FDA，警告这将导致"奥施康定价格遭受不可挽回的侵蚀"。
罗克珊以羟考酮是"历史获批的老药"为由开辟通路。但普渡律师指出（这一观点完全正确）“单一成分羟考酮前体药物从未获FDA批准”——唯一获批版本正是普渡凭借有缺陷的专利研究推出的缓释奥施康定。
“在缺乏研究支持的情况下转向慢性用药——这是个重大失误”
面对数十亿美元利益，普渡调转枪口指向曾扶持其崛起的监管机构，用惊人论调阻击竞争对手：FDA从未严格审查其王牌药物的活性成分。这家公司以令人瞠目的胆量，公然抨击当年为奥施康定开绿灯的粗放监管文化。其未言明的潜台词是：即便FDA过去存在疏漏，现在也绝不能再对其他企业网开一面。
罗克珊公司立即反击，表示如果FDA“批准任何所请求的救济”，将对其提起诉讼。
FDA陷入了两难：三方法律混战会使其声誉扫地。该机构试图找到让双方放下武器的方法。在与罗克珊公司法规事务总监肖恩·艾伦·里德的通话中，FDA代表表示，该机构“更高层”将伸出橄榄枝。根据罗克珊公司保存的与FDA谈话记录，该公司可以通过“对Percodan做些手脚”来“挽救”其尚未获批的第二款药物。
Percodan是一种低剂量混合药物，包括单一片剂中的羟考酮，已获FDA批准，因此有安全性和有效性的历史数据。但由于Percodan是多种药物的混合物，无法单独评估羟考酮的效果。通过参考复方药物来批准一种纯单一成分药物，将违反FDA的科学规定。
然而，根据罗克珊公司与FDA的讨论记录，FDA总法律顾问办公室同意了这一方案。麦考密克最终提出了看似交换条件的方案：如果罗克珊公司放弃已获批的第一款药物申请，FDA将批准其第二款药物申请。罗克珊公司同意了。麦考密克的变通方案使该公司能够销售其速效即释药物Roxicodone，尽管缺乏临床数据。
电话会议记录显示，麦考密克和罗克珊公司集思广益，寻找解决Roxicodone申请缺陷的方法。用公司代表的话说，他们依靠“临床实践经验、顶尖专家和对临床处方习惯的审计来证明更高剂量的必要性”。麦考密克表示，“在缺乏有效性数据的情况下……必须建立一个明确的理论依据”，以树立“供他人遵循的先例”。
该策略违反了FDA的规定，即"孤立的病例报告、随机经验以及缺乏科学评估细节的报告"不仅不足，而且FDA审查员"不会考虑"。尽管如此，罗克珊还是尽职尽责地提交了商定的证据，其中包括引用美国羟考酮处方量激增220倍以及剂量增加的趋势——这是该药物所谓安全性的现实"证据"。
数亿片15毫克和30毫克的Roxicodone药片很快将充斥全国。Roxicodone有了街头名称：Roxies、“Blues”（因其淡蓝色）以及后来的"M’s"（代表生产该药物仿制版的Mallinckrodt制药公司，其产品上印有其标志）。
“在没有研究支持的情况下转向长期使用——这是一个相当大的错误。绝对是，“罗克珊的里德多年后承认。“这确实是一个很大的跨越。你必须明白，FDA的作用不是批准。他们的作用是保护患者安全。这是法律规定的。我们没有保护患者安全，不是吗？”
2002年，麦考密克通过政府到行业的渠道离开了该机构——在她的案例中，她接受了包括Mallinckrodt在内的制药公司的咨询工作。她拒绝对此报道发表评论。
“一个大问题”
专家将阿片类药物流行的开始追溯到1995年奥施康定获批后的三年内。来自美国各地急诊部门的报告显示，早在1997年，普渡公司的药片就被压碎后注射或吸食。“我的眼睛睁大了，“一位FDA医疗官员回忆看到这些报告时的情景。“没有人愿意看到它的本质。除非你故意视而不见，否则不可能不知道有问题。”
到2000年，普渡制药奥施康定的年销售额已达11亿美元。剂量越高利润越大，销售代表们因此接受了相应培训。
2001年初，当新闻报道揭露这场药物泛滥危机的灾难性规模时，FDA两次秘密召见普渡高管。根据FDA第一次会议的记录，麦考密克在会上表示：“该机构非常重视近期处方药滥用现象激增的问题，特别是奥施康定的滥用和转移。”
五年间，羟考酮处方量激增402%，医院急诊室接诊的羟考酮相关病例上升346%。该机构安全评估员马丁·波洛克指出，处方者群体已从肿瘤科医生转向全科医生。用于背痛、关节痛等非癌症病症的情况增长了二十倍。
麦考密克随后承认奥施康定标签中的临床试验部分存在"严重问题”。她表示这些针对骨关节炎和术后患者的阿片类药物研究并不充分，传递了"误导性信息”，应该从标签中删除。
奥施康定（Oxycontin）的名称本意暗示药物中的阿片类成分会缓慢持续释放，但FDA研究证实事实并非如此。摄影：Toby Talbot/美联社2001年会议后，普渡就奥施康定标签向FDA作出多项让步：同意在适应症部分添加警示，禁止用于术后牙痛等短期用途；增加黑框警告——这是FDA最严格的安全警示，相当于骷髅危险标志；并下架160毫克规格。普渡还同意删除那个声名狼藉的"延迟吸收机制"宣称，销售代表曾借此淡化药物成瘾风险。
但关键在于，普渡公司拒绝删除标签中关于其短期研究的引用，包括支撑该药物获批的那项为期两周的骨关节炎对照研究。若删除这些内容，将没有任何数据能证明奥施康定在任何情况下的疗效。
随后在紧张谈判中，FDA屈服于普渡公司提出的新要求——该要求影响深远。FDA同意修改药品标签，进一步明确该公司有权更直白地宣传更长期用药。奥施康定被允许用于慢性疼痛患者"全天候…长期使用”。
鉴于普渡同意停止宣传该药治疗牙痛等短期症状，FDA官员对此表示满意。但内部文件显示，普渡高管们为这一"扩大适应症"欣喜若狂。一份备忘录写道：“FDA的行动…创造了巨大商机。“慢性疼痛才是摇钱树，而原先的适应症对此表述模糊。现在这个障碍不复存在。
占全球人口不到5%的美国，消耗着全球80%的羟考酮和99%的氢可酮
到2012年，奥施康定年销售额已接近30亿美元。其他制药公司也纷纷从中获利。在此前六年间，全美流通的阿片类药片高达760亿粒，FDA面临着空前规模的全国性危机。
回顾往事，早在1970年代就在强生公司从事阿片类药物业务的资深药企高管埃德温·汤普森指出，2001年FDA与普渡的会议是政府阻止这场 epidemic 的最后机会。他说，那次决定慢性长期用药的关键决策"打开了闸门”。2001年普渡会议中FDA最高级别官员约翰·詹金斯曾以产品撤市相威胁。但詹金斯现在承认，这个威胁只是虚张声势：“强制撤药是非常复杂艰难的法律程序，没有哪个理智的FDA律师会接这种案子。我们当时是想把放出来的魔鬼再关回瓶子里。”
美国食品药品监督管理局药品评价与研究中心前主任珍妮特·伍德考克图片来源：FDA1990年代担任FDA专员的凯斯勒指出，伍德考克"过分关注阻止患者获取奥施康定”。在FDA任职逾四十载、去年卸任的伍德考克近期接受采访时提到，慢性疼痛患者群体施加了巨大压力——“他们涌入我们的会议现场，向档案库提交了数千份意见书。患者们表示没有这类药物就无法正常活动”，她解释道，“比如蛛网膜炎患者、镰状细胞贫血患者，还有某些癌症患者并非立即死亡，而是常年忍受剧痛。”
在三年前的一场食品药品法研讨会上，她回顾这场危机与FDA的监管历程时，将自身工作比作设定高速公路限速——科学只能提供不完美的未来死亡率预测，在民主制度下如何平衡安全与自由并无明确准则。“我们当时处于疼痛治疗改革浪潮中，“她表示，“虽然认为[奥施康定]能缓解患者剧痛，但对危害的预判…出现了严重偏差…这是决策失误。”
FDA在过程中不愿调整方向，或许还源于维护机构声誉的组织本能。哈佛大学教授丹尼尔·卡彭特——其著作《声誉与权力：FDA的组织形象与药品监管》是研究FDA文化的权威历史——指出：“当基于疗效批准某药物后，该机构极不情愿撤销决定。“他表示，承认错误会被视为污点。
因此，阿片类药物开具量、成瘾案例和过量致死人数持续攀升。2010年代，占全球人口不足5%的美国消耗了全球80%的羟考酮。随着制药行业协同开展消除阿片类药物污名化的运动，除普渡制药和罗克珊实验室外的其他品牌也从中获益。例如，美国还消耗了全球99%的氢可酮，这种药物以维柯丁（Vicodin）为商品名销售。
“这是作弊”
在2011-12年美国食品药品监督管理局（FDA）和美国国立卫生研究院（NIH）会议上，疼痛与成瘾专家们敦促重新评估该机构的阿片类药物政策后，科洛德尼持续追问真相。通过公开记录申请，他发现了多封揭露内幕的电子邮件，并于2013年将其分享给《华盛顿邮报》和《密尔沃基哨兵报》的记者。这些文件揭开了制药业关联学者、FDA官员与阿片类生产商闭门会议的隐秘面纱。十余年间，企业高管们每人向会议组织者支付高达3.5万美元，以换取与FDA工作人员接触的机会，并协助设计新型临床试验方法——这些科学依据薄弱的变通方案，为新型阿片类药物上市重新打开了大门。
当科洛德尼及其盟友质疑每一款新获批药物（这些审批总伴随着FDA批准的慢性疼痛处方营销活动）时，该机构官员不时被追问其长期承诺——要求开展能真正证明长期使用阿片类药物是否安全有效的研究。2017年，在耶鲁大学与医师们的会议上，CDER高级官员朱迪·斯塔法再次就此问题受到质询。“我们仍在努力解决这个问题，”她承认道。
允许延迟开展研究的一个明显原因是：不作为在政治上更为安全。数百万美国人依赖处方阿片类药物治疗慢性疼痛。一项合法研究可能迫使FDA禁止阿片类药物针对慢性疼痛的营销推广，促使医生、政策制定者和保险公司限制这类药物，从而引发依赖患者的强烈抵制。如果阿片类药物标签被修改为仅标明其安全有效的适应症，患者可能面临医保报销资格丧失的风险。
2023年4月，FDA终于召集医学专家小组重新评估如何证明这类药物对慢性疼痛患者安全有效。机构官员披露了与负责研究的行业联盟共同敲定的新方法：采用"富集随机撤药试验”（EERW）设计——这种争议性方法会筛除无疗效或出现副作用的患者。参与者在试验正式启动前需持续服用阿片类药物数周；随后半数受试者被停药，导致安慰剂组出现戒断症状和疼痛加剧，而治疗组继续用药。
虚拟会议室瞬间爆发反对声浪。哈佛医学院麻醉学教授玛丽·艾伦·麦肯指出该方法"在研究开始前就预设了阳性结果”。约翰霍普金斯大学流行病学与医学教授迦勒·亚历山大向专家小组表示，该研究设计"引发了一个极其严肃的质疑：FDA是否真心想要改变其运作方式”。他质问为何在阿片类药物流行二十余年后，FDA仍不要求企业首先证明其产品"确实有效”。
资深制药业高管、现为费城合同制药公司PMRS总裁的汤普森站在医生一方，愤怒地作证称依赖EERW研究违反了FDA法规。“这些过量死亡案例的源头，正是持照医生按照FDA标签开出的处方，“他表示，“未经证实的疗效声明必须从标签中删除，没有商量余地。“他指出，FDA提出的方案只会用更糟糕的科学手段，来掩盖数十年来缺乏依据的监管决策。
科洛德尼直斥：“这是作弊行为。“他批评该机构未要求制药公司提供有效证据，证明其产品确实能缓解疼痛或改善生活质量。
面对强烈反对，FDA与制药公司重新开始筹划。鉴于FDA在阿片类药物监管上的曲折历史，许多专家和观察人士怀疑新计划能否迫使其推翻持续加剧危机的既往决定。
慢性疼痛患者处境艰难。每32名长期服用高剂量阿片类药物的患者中，就有一人会在两年半内死亡。在940万阿片成瘾的美国人中，480万人依赖处方药片——其中绝大多数完全按处方服药。由于医生们现已知晓这些后果，许多人拒绝为慢性疼痛开具阿片类药物，尽管他们承认部分患者可能终身无法戒断，骤然减药会导致严重戒断反应、药物诱发的痛觉过敏和心理困扰。
当FDA与行业联盟继续试图证明已获批阿片类药物的安全有效性时，他们将于5月5日再次会见独立咨询委员会——这是自2023年那场充满争议的听证会后的首次会面。与此同时，成瘾危机仍在持续。仅过去一年，又有10万生命因此消逝。