阿尔茨海默病药物Leqembi相关死亡引发对用药人群的担忧 - 彭博社

瓦莱丽·波特手持已故伴侣苏珊·亚伦的照片（右），亚伦在服用阿尔茨海默病药物Leqembi后出现相关症状离世。

摄影师：劳雷尔·戈里奥/彭博社

74岁的苏珊·亚伦是位活跃的阿尔茨海默病退休患者，她被告知若尝试卫材公司这款号称能延缓病情的新药，可能会出现极度疲劳和剧烈头痛。这听起来并非不可接受，于是她决定一试。

在第三次用药两周后，亚伦与世长辞。

根据提交给美国食品药品监督管理局的报告，去年七月她因出现药物已知副作用——“严重"脑肿胀和脑出血而去世。亚伦治疗前的基因检测显示她本就面临较高副作用风险。全程陪同就医并见证她最后时光的长期伴侣瓦莱丽·波特表示，院方并未充分警示这种可能性。

“他们早该知道她的基因状况不适合用药，“波特接受采访时说，“这简直像把她送上刑场。”

瓦莱丽·波特摄影师：劳雷尔·戈里奥/彭博社医院以保密法为由拒绝对亚伦个案置评，但声明所有携带基因风险因素的患者都会收到风险告知。根据彭博社通过《信息自由法》获取的联邦记录，亚伦是全美过去两年至少七例Leqembi相关死亡病例之一。FDA报告显示另有三人因此药导致永久性残疾。彭博统计的每个病例都基于详细的不良事件报告，这些报告明确提及脑肿胀或出血——这些Leqembi的潜在副作用在药物获批时便存在争议。

这正是世界其他地区政府一直试图避免的结果。Leqembi与礼来公司开发的类似药物Kisunla存在竞争关系，后者也可能引发相似的副作用。

上周五，欧洲监管机构以可能致命的脑出血风险为由拒绝了礼来的药物。此前澳大利亚药监部门也在10月决定不批准Leqembi上市，认为其疗效无法抵消脑出血和脑水肿风险。卫材公司提起上诉但于3月3日被驳回。在欧洲，监管机构早在7月就基于类似理由首次否决了卫材的药物。经上诉后，监管机构推翻原决定并建议批准上市——但明确排除像艾伦这类基因特质的患者使用。

美国FDA采取了截然不同的做法，将该药物广泛开放给早期阿尔茨海默病患者，由医生和医疗系统自主决定适用人群，几乎未设使用限制。彭博社调查发现，各医院处方标准差异巨大，部分机构甚至愿意为副作用风险显著更高的患者用药。

由卫材与渤健公司联合销售的Leqembi，是首批获准上市的、有望延缓阿尔茨海默病记忆消退速度的药物之一。美国近700万阿尔茨海默病患者长期缺乏有效治疗手段。Leqembi的临床研究虽未显示患者症状改善，但成功将病情恶化速度降低了27%。

即便只是轻微延缓病程进展，也为患者和家属带来了期盼已久的希望。医疗界对此存在分歧——部分医生认为应允许患者尝试用药，另一派则认为副作用风险过高，主张对Leqembi实施更严格管控。

“这些死亡案例极其重要，”约翰霍普金斯大学流行病学家凯莱布·亚历山大表示，并补充说它们“需要被仔细审查”。他预测，随着Leqembi从临床试验中精心筛选的研究人群推广到现实世界，其引发严重副作用的风险“几乎必然”会增加。

美国食品药品监督管理局于2023年7月全面批准了阿尔茨海默病治疗药物Leqembi。摄影师：Hannah Yoon/《华盛顿邮报》/盖蒂图片社根据临床试验，亚伦属于约15%携带双份APOE4基因变异的阿尔茨海默病患者，这使得他们面临更高风险出现与该药物相关的脑肿胀。在卫材公司的主要审批试验中，携带双份该基因并接受药物治疗的患者中，近33%出现脑肿胀，而无此基因的患者仅为5%。虽然大多数病例无症状，但有些可能导致头痛、意识混乱甚至癫痫发作。

卫材公司在声明中承认，使用Leqembi的患者中存在“罕见的上市后致命事件和致残报告”，但指出联邦数据库包含“不完整、不准确、不及时和/或未经证实的信息”，无法证明因果关系。在临床试验之外，“无法提供确切的安全报告数字”，该公司表示。同时说明脑出血死亡在普通人群中也可能发生。

截至目前，美国约有13,500名患者使用过Leqembi，该药年费用约为26,500美元。

美国食品药品监督管理局（FDA）在批准该药物时表示，脑肿胀和出血"通常会随时间消退”，但"少数情况"下可能危及生命。该机构建议，若患者出现此类副作用症状，“应进行包括核磁共振成像在内的临床评估”。

FDA声明正在监测使用新型阿尔茨海默病药物治疗后的患者死亡案例，并在药品标签上添加了"最强烈警告”，提示特定患者存在脑出血和肿胀风险增加。但发言人表示，机构仍广泛批准Leqembi上市，因为"认识到必须让患者与医疗提供者充分讨论，权衡潜在获益与风险后做出知情决定”。

意识到社区医生需要更详细的安全用药指导后，顶尖学术医生团队于2023年制定了更严格的用药标准，排除已有脑出血征兆或服用抗凝药物的患者。参与制定用药建议的布朗大学神经学家斯蒂芬·萨洛韦指出，部分死亡患者曾出现"明确警示信号"却被忽视，“并非所有医生都遵循指南”。

风险收益权衡

一份不良事件报告显示，某69岁女性患者虽被告知Leqembi可能导致脑出血，仍被建议接受治疗。在7月完成第四次输液两天后，她出现类似中风症状。经查并非中风，报告确认是"Leqembi引发的脑水肿"，一周后患者离世。

2023年12月，又一位84岁老人在接种第三剂疫苗后不到两周出现定向障碍。核磁共振检查发现其脑部存在超过10处出血点及4英寸宽的脑肿胀区域。病例报告显示，患者出现"与Leqembi相关"的癫痫发作，导致"全脑功能障碍"，约两个月后离世。

卫材公司表示已为患者制作了关于脑肿胀和出血的通俗手册，并为医生和医疗专业人员维护教育网站。该公司称鉴于严重副作用罕见，无需对该药物实施更多限制。

印第安纳大学神经学教授唐娜·威尔科克指出，现有限制措施已大幅制约药物使用，因为患者必须接受定期核磁共振监测。她表示这使大城市以外的患者更难获得治疗，“限制了我们尽可能治疗更多阿尔茨海默病患者的能力”。威尔科克教授正在研究新药引发脑部副作用的原因。

印第安纳大学医疗系统采用严格筛查方案，包括核磁共振检测既往出血史和基因检测。该机构还规定，若患者有小中风症状、脑小血管损伤或正在服用心脏病抗凝药物，则不予治疗。

威尔科克表示其中心不会仅因患者携带两个APOE4基因就取消用药资格，因为多数此类患者不会出现脑肿胀症状。“人们应能根据现有数据做出知情决定，特别是目前尚无其他替代疗法，“她强调。

患者接受阿尔茨海默病药物Leqembi治疗前，桌上摆放着针头、注射器和绷带。摄影师：Hannah Yoon/《华盛顿邮报》/Getty Images当人们出现脑出血或脑肿胀时，症状可能与中风相似。接诊这些患者的急诊科医生最终可能会使用被称为"溶栓药物"的标准中风治疗方法，这种疗法可能加剧脑出血，甚至最终致命。

根据西北大学研究人员的报告，在卫材公司主要批准试验的延长阶段，一名65岁女性在第三次用药后数日出现类似中风的症状，并被给予溶栓药物，导致其大脑至少七个区域出血。该患者最终死亡。

马修·施拉格是范德比尔特大学医学中心的神经学家，他研究过降低β淀粉样蛋白（阿尔茨海默病患者大脑中积聚的蛋白质）药物的不良反应。“就我个人所知，大多数病例在急诊科就诊时都不同程度地表现为中风症状，“施拉格表示。

更广泛地说，施拉格认为Leqembi及类似药物的广泛使用带来了难以回答的问题。他指出，虽然严重副作用的风险很小，但由于关键研究仅基于18个月的观察，而这种疾病的发展需要多年时间，长期效益仍不明确。对许多患者而言，“我们尚无明确证据表明收益大于风险，“他补充道。

不同药物，相似风险

礼来公司的竞争药物Kisunla于去年夏天在美国获批上市——比Leqembi晚了一年半。其作用机制类似，通过附着在有毒的淀粉样蛋白团块上并刺激其从大脑中清除。根据FDA在Kisunla标签上的警告，该药物同样可能导致脑肿胀和出血。在获批前，礼来报告了多项临床试验中与脑肿胀相关的死亡案例。

自该药物获批以来，联邦数据库中记录了一例Kisunla患者因脑肿胀死亡的案例。礼来发言人表示，数据库记录并不等同于药物是致死原因。

礼来称患者安全是其"首要任务”，并称正投入研究以更好理解脑出血风险。公司还开发了支持项目协助医患双方。

十月，礼来公布的试验结果显示首次输注较低剂量可降低脑肿胀发生率，监管机构正紧急审查数据以更新药品标签。

“与所有药物一样，这存在风险，“礼来首席科学家Daniel Skovronsky在一月采访中表示。当被问及是否应加强此类药物限制时，他说：“美国决定给予认为收益大于风险的患者更多自主权。”

高风险用药方案

携带双份APOE4基因的患者在美国并非所有地区都能获得这些药物。约翰霍普金斯医学院基于风险考量不建议此类患者接受治疗。美国退伍军人健康管理局同样持此立场。

据神经学家大卫·克诺普曼透露，罗切斯特梅奥诊所的医生去年为携带双份APOE4基因的人群制定了"高风险治疗方案”，通过增加监测频率并降低早期用药剂量来最小化风险。

波特一直在尝试联系其他家庭成员使用过仑卡奈单抗的患者家属。摄影：劳雷尔·戈里奥/彭博社包括哥伦比亚大学欧文医学中心在内的许多大型医院确实会治疗携带双APOE4基因的患者，苏珊·亚伦就在该院接受治疗。由于记不住预约时间等基本事项，亚伦开始在自己公寓里到处贴便利贴。

她在2023年12月写给哥伦比亚大学执业护士的邮件中表示，希望延缓病情发展以"保持生活自理能力，安全驾驶车辆并照顾自己”，这封邮件已由彭博社审阅。

“如果您认为我未来五年内可能出现病情恶化，或许我们可以在三月份复诊时讨论仑卡奈单抗治疗方案，“她在邮件中写道。

执业护士建议她进行基因检测，并说明这有助于监测用药患者情况。

“这不会影响仑卡奈单抗的治疗进程，“护士补充道。

亚伦（左）与波特在纽约节日晚宴上的装裱照片。摄影师：劳雷尔·戈里奥/彭博社检测发现亚伦携带两份APOE4基因。她于去年5月29日接受了首剂药物治疗。

哥伦比亚医疗中心发言人拒绝对亚伦的个案置评，但表示会告知所有携带APOE4基因的患者，使用Leqembi药物可能引发致命并发症的风险更高。

亚伦在第三次输液后意识混乱加剧。一周后，瓦莱丽·波特发现她在家中昏倒。她在75岁生日前六天离世。

“她的死亡过程太可怕了，我连最恨的敌人都不愿经历这个，“波特说。“她本可以安度晚年，但他们夺走了她和我的这份权利。”**方法论：**彭博社统计的死亡及致残案例基于《信息自由法》获取的FDA详细不良事件报告，包含明确提及脑出血、脑水肿或脑溢血的病例，同时排除可能重复的报告。该统计不包含Leqembi临床试验延长阶段已公开的死亡病例。