医生现在可以编辑你体内的基因——《华尔街日报》

阿金通德·奥敦西习惯长时间快步行走。因此当2021年他开始感到极度疲惫和气短、几分钟后就不得不折返时，他感到担忧。

这位73岁的退休股票经纪人起初将疲劳归因于姐姐去世的悲痛。但他的心脏科医生发现了另一个原因：一种基因突变导致畸形蛋白质团块在其心脏中堆积，削弱了心脏泵血能力。

若不治疗，他将面临死亡。经过焦急寻找，他的家人发现了一种前景看好但风险较高的选择：一种实验性药物，可通过体内编辑DNA来阻止他的转甲状腺素蛋白淀粉样变性病情发展。

奥敦西认定这是最佳机会。“放手一搏”，他告诉自己。

这听起来像科幻小说，但奥敦西是参与基因编辑革命争议性新前沿研究的数十人之一。

监管机构去年批准了全球首款使用CRISPR技术的药物，这种获得诺贝尔奖的基因编辑工具用于治疗遗传性血液疾病镰状细胞病。该疗法需提取细胞，在实验室编辑后回输患者体内。

相比之下，奥敦西等人接受的实验性疗法直接在体内编辑细胞。这种被称为"体内"基因编辑的方法可能改变医学格局。其中几种疗法针对心血管疾病，若被证实安全有效将惠及数百万患者。

“体内基因编辑无疑是未来的方向，”宾夕法尼亚大学心血管医学与遗传学教授基兰·穆苏努鲁博士表示。

阿金通德·奥敦西与儿子阿约米德在芝加哥。图片来源：阿金通德·奥敦西### 内科医学

2022年3月，奥敦西在伦敦某研究机构接受治疗时，通过iPad向妻子发送实时更新。当时，一种澄清液体通过他手臂的静脉滴注了2.5小时。这种由Intellia Therapeutics和Regeneron Pharmaceuticals提供的输液剂含有名为脂质纳米颗粒的脂肪气泡，它们携带着基因编辑工具直达奥敦西的肝脏——该器官正是导致其疾病的蛋白质的生产基地。这些工具将精准定位基因组中的目标序列，关闭致病蛋白质的生成基因。

相较于体外细胞编辑，体内编辑可能成本更低且惠及更广泛人群。它无需配备提取和编辑细胞所需的专业实验室及技术团队。

体内编辑对患者而言也更为友好。例如，镰状细胞贫血患者在接受体外编辑细胞治疗前必须经历的化疗环节，在体内编辑方案中可避免。

Intellia公司首席执行官约翰·伦纳德博士指出，人体大部分细胞无法被提取编辑，“必须进入体内操作”。

但体内疗法存在误编辑无关基因的风险。圣路易斯华盛顿大学医学院心脏病学专家、细胞生物学与生理学教授道格拉斯·曼恩博士认为：“我们对基因编辑的未知领域仍存盲区。”对于已有治疗方案的疾病，这种风险可能超过收益。

科学家们尚未找到将基因编辑器递送至身体多个部位的方法。目前可触及的目标是肝脏，许多与心血管疾病相关的基因在此发挥作用。Verve Therapeutics联合创始人Musunuru解释道，肝脏的功能是处理血液，因此它能轻易吸收注入血液中的基因编辑工具。该公司正在研发降低胆固醇和甘油三酯的体内疗法。

Verve在11月报告称，在一项小型临床试验中，某疗法使低密度脂蛋白胆固醇水平最高降低了55%。该公司正在招募更多患者（包括美国地区），并计划今年启动另外两种疗法的试验。

Verve首席执行官Sekar Kathiresan博士表示，该疗法的目标是单次治疗即可永久降低胆固醇，取代每日服药或间歇性注射。他指出患者经常不按处方规律用药。

“虽然为时尚早，但我们认为该结果为治疗这种疾病开辟了全新途径。“Kathiresan说道。

基因风险

Verve的研究也凸显了基因编辑的安全隐忧。一名有心脏病史的患者在治疗五周后死于心脏骤停，调查人员判定与治疗无关。另一名患者在输注次日心脏病发作。Kathiresan称，这名本就患有心脏病的患者未提前告知输注前的胸痛症状——这原本会使其不符合治疗条件。

Intellia正在为影响Odunsi的疾病（也称为ATTR淀粉样变性）以及遗传性血管性水肿（一种因血管渗漏导致组织肿胀的罕见遗传病）测试体内实验性疗法。Leonard表示，目标是证明这些疗法优于其他药物。

James Green接受了Intellia的实验性基因编辑治疗。图片来源：James Green“如果疗效没有更优，仅仅为了不用服药而接受基因编辑治疗是不合适的，”他说。

ATTR淀粉样变性患者会产生错误折叠的蛋白质，这些蛋白质在心脏沉积并引发心衰症状。在该病的遗传性类型中，淀粉样蛋白还会沉积在神经上。

爱尔兰莱特肯尼57岁的会计师James Green在姑姑和其他亲属因肢体无力和呼吸急促早逝后，担心自己遗传了该病。

2020年基因检测证实了他的猜测。更多检查显示他的心脏出现淀粉样沉积和早期神经损伤。他曾跑过马拉松，但如今感到双腿无力和灼痛。

Green选择了Intellia的实验性基因编辑治疗而非常规药物输注。“真正吸引我的是它可能成为一次性治疗，让生活重回正轨，”他说。

2021年1月，他在伦敦研究机构的病床上接受了低剂量的Intellia疗法治疗时，周围环绕着医护人员。后续检测显示，一个月内，格林和另外两名接受相同剂量的患者体内致病蛋白水平下降了超过50%。

2023年5月，他返回接受了全剂量治疗。他的双腿变得更有力量，灼烧感也消失了。“这真的改变了我的生活，”他说。

9月，他前往尼泊尔的珠穆朗玛峰大本营徒步旅行。他今年再次前往。

英国国家协调研究员、伦敦大学学院淀粉样变性中心主任朱利安·吉尔莫博士表示，格林、奥敦西和其他接受全剂量治疗的患者体内蛋白水平下降了超过90%。他说，奥敦西的心力衰竭有所改善。这些患者将被随访数年。

奥敦西现在每周五天进行90分钟的散步。“每一天都值得庆祝，”他说。“冒险是值得的。”

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