成瘾性阿片类药物的替代品即将问世吗？——《华尔街日报》

插图：雷米·杰弗洛伊“我们将治愈世界的痛苦”，理查德·萨克勒（由迈克尔·斯图巴饰演）在Hulu迷你剧《成瘾剂量》中如此宣称。该剧记录了普渡制药如何通过欺骗手段使奥施康定成为畅销药。阿片类药物并未治愈痛苦，却引发了全国性的灾难，导致数十万美国人丧生。

如今，医生不再轻易开具阿片类药物。但对数百万仍受慢性疼痛折磨的美国患者而言，现有替代方案并不理想，这一医疗缺口亟需创新解决方案。

近几个月，福泰制药 宣布其实验性非阿片类止痛药研究取得积极成果。市场热情使该公司市值增长约200亿美元，部分华尔街分析师将疼痛治疗领域视为继肥胖症后的下一个重大机遇。然而这些结果虽令人鼓舞，却远非全垒打。两项后期研究中，该药虽比安慰剂更有效缓解疼痛，但未能超越维柯丁。在拇囊炎手术试验中，阿片类药物维柯丁的镇痛效果优于福泰的药物。这表明福泰的药物或许不会成为爆款，但其成功可能为后续更优药物铺平道路。

数十年来，制药行业始终未能找到安全有效的疼痛治疗方案。问题并非在于研究人员不知如何止痛。像阿片类药物那样，通过靶向大脑受体来减轻疼痛效果显著，但不可避免地会引发欣快感或导致思维迟钝。更关键的是，这类药物成瘾的风险始终存在。

局部麻醉剂也能从源头阻断疼痛，牙科手术中便常见其应用。但耶鲁大学神经科学家斯蒂芬·瓦克斯曼指出，若将其制成口服药剂，则可能干扰大脑神经元信号传导或影响心脏节律。药物研发的核心难题在于：如何制造出能精准靶向疼痛、且不影响其他身体机能的高选择性药片。

“我们完全可以阻断所有痛觉，但那样恐怕活不长久，“杜克大学再生疼痛疗法项目主任托马斯·布赫海特如是说。

近几十年的研究发现，某些基因突变会使人对疼痛过度敏感或完全无感。巴基斯坦一名基因突变儿童曾因表演赤足走炭火和刀刺手臂而轰动街头。这些突变基因编码的钠离子通道负责调节痛觉信号向大脑的传递，其发现为药物研发提供了诱人靶点——这意味着有望以最小副作用实现源头镇痛。

然而，通过阻断这些被称为Nav1.7和Nav1.8的通道来缓解疼痛已被证明困难重重，梯瓦、罗氏和百健等公司开展的临床试验均未能提供确凿的止痛证据。其中一个问题是这些钠通道与调节心脏和大脑功能的其他通道相似。瓦克斯曼指出，另一个挑战在于，与癌症等疾病不同（治疗后可通过血液中的明确标志物进行评估），疼痛评估更具主观性，结果往往完全依赖于患者的主观反馈。

因此，Vertex的成功应当放在一系列失败尝试的背景下看待。与其将此机遇比作重塑肥胖治疗的GLP-1热潮，不如将其视为类似抗击阿尔茨海默病领域虽缓慢但充满希望的进展。尽管该公司的药物在急性疼痛研究中未能超越阿片类药维柯丁，在针对糖尿病神经病变患者的独立研究中也未优于老药乐瑞卡，但这些成果很可能推动针对此类钠通道阻滞剂的更多投资与研究。由于Vertex能够宣称其药物无成瘾性，它有望开拓一个可观的市场规模。

瓦克斯曼表示：“这是重要的进步，它验证了该途径能够缓解疼痛的概念。“Latigo生物治疗公司近期筹集1.35亿美元资金，专注于与Vertex相同的钠通道。Latigo的投资方西湖生物合伙公司的联合创始董事肖恩·哈珀认为，这类Nav抑制剂可能遵循与他汀类药物相似的发展轨迹——虽然首款药物并非最有效，但它为后续具有更优临床特性的药物铺平了道路。从长远来看，基因治疗等其他方法也可能成为可行方案。

若获批准，Vertex公司的药物将首先用于急性疼痛治疗。这意味着它可在术后患者需要一至两周药物治疗时开具处方。威廉·布莱尔分析师迈尔斯·明特指出，尽管这是一个价值数十亿美元的市场，但挑战在于医生并不介意短期使用阿片类药物。

价格是关键因素。明特表示，阿片类仿制药每片低至50美分，而Vertex药物的预估价格高达10美元。《无痛法案》的通过虽能通过推动非阿片类药物使用来缓解成本压力，但无法完全弥合价差。更大的市场在于需要长期治疗的神经性疼痛——在糖尿病性周围神经病变患者中获得积极中期结果后，Vertex正与美国食品药品监督管理局商讨针对更广泛神经痛患者开展研究。明特强调，这类慢性病市场潜力更大，因为药物需长期服用，而具有成瘾性的阿片类药物并不适用。

毋庸置疑，无论是急性还是慢性疼痛，都是亟需更优药物的巨大市场。理想情况下，Vertex的药物本应高效到直接淘汰阿片类药物，但现实并非如此。不过在这个充满失败案例且选择匮乏的领域，这已是重大进步。

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