《华尔街日报》：谁在害怕癌症早期检测？

插图：大卫·戈萨德胰腺癌的诊断通常意味着死亡迅速降临——但对罗杰·罗伊斯来说并非如此，他在2022年7月收到噩耗时处于该疾病的II期。晚期转移性胰腺癌的五年相对生存率为3%，这意味着患者确诊后存活五年的可能性仅为无癌人群的3%。但如果胰腺癌在扩散至其他器官前被发现，生存率可达44%。

问题在于，这种癌症几乎从未被早期发现。目前没有常规筛查手段，且症状往往在病情进展后才显现。64岁的罗伊斯先生直到接受了加利福尼亚州门洛帕克初创公司Grail生产的Galleri血液检测，才意识到自己患病。通过手术和化疗，他现在已无癌生存。

正如拜登总统两年前宣布"癌症登月计划"时强调的，早期诊断是对抗大多数癌症的最佳防御。但美国预防服务工作组（一个评估医疗筛查的独立专家小组）仅推荐针对乳腺癌、肺癌、结肠癌和宫颈癌的筛查检测。

多家公司正在研发能在症状出现前检测癌症信号的血液检测，其中Grail的技术最为先进。研究发现，该技术能识别50多种癌症（准确率52%），并对I至III期12种最致命癌症的检出率达到68%。

有个问题。这项检测费用为949美元，且不在医疗保险或大多数私人保险的覆盖范围内。罗伊斯先生是一位与硅谷初创公司合作的律师，他自费支付了检测及后续确认癌症的影像检查费用。大多数美国人负担不起这笔开销，而一些公共卫生专家认为这未尝不是好事。他们担心多癌种早期检测技术的广泛使用会导致医疗支出激增。这些担忧使得Galleri等类似检测陷入了繁文缛节的桎梏。

罗伊斯先生于2022年4月了解到Grail的检测技术，并向他的医生咨询。“他说这没必要，而且你没有症状，“罗伊斯回忆道。第二位医生也拒绝开具检测单。于是罗伊斯访问了Grail官网，通过远程医疗服务提供商获得了检测。另一位远程医生帮他解读了显示"可能源自胰腺、胆囊、胃或食道的癌症信号"的结果。

核磁共振检查发现他的胰腺存在可疑肿块，活检证实为恶性肿瘤。罗伊斯经历了三个月化疗、手术及后续三个月化疗，治疗于去年二月结束。由于胰腺癌易复发，他现在每三个月接受CT和核磁共振检查。此外，他还注册了初创公司Natera的Signatera定制血液检测，该技术通过追踪患者癌症特异性DNA，能在影像学显现前预警复发。

Grail的检测同样追踪癌细胞脱落的DNA，这些DNA带有称为甲基组的分子标记，能识别癌症来源。Grail运用基因测序和机器学习技术解析DNA甲基组与特定癌症的关联。“检测灵敏度取决于肿瘤释放的DNA量，“Grail总裁乔希·奥夫曼解释，“有些肿瘤释放大量DNA，有些几乎不释放。但生长缓慢的肿瘤通常不会释放大量DNA。“这降低了检测出暂无威胁的惰性癌症的概率。

Grail的测试假阳性率约为0.5%，这意味着每200名未患癌症的患者中会有1人收到阳性信号。其阳性预测值为43%，即每100名阳性信号患者中，实际有43人确诊患癌。这个数字看似不高，但某些推荐癌症筛查的阳性预测值更低——乳腺X光检查异常的女性中，最终确诊乳腺癌的比例不足十分之一。

由于Grail采用机器学习检测DNA甲基化与癌症的关联，随着检测量和患者数据的积累，其测试准确率将逐步提升。Ofman博士表示，公司还计划通过扩大生产规模、减少基因测序需求来降低检测成本。

但这形成了一个先有鸡还是先有蛋的困境：由于缺乏FDA批准和医保覆盖，患者使用Galleri检测受限。而监管批准和医保覆盖本可帮助降低检测成本并提高准确性，但监管机构和保险公司可能因当前检测成本较高、可靠性不足而暂缓批准。

目前监管机构将Galleri归类为实验室自建检测（LDT），这类检测由联邦医疗保险和医疗补助服务中心监管，无需FDA批准即可开展。该监管路径允许医院、研究机构和初创公司绕开FDA繁复审批流程开发检测——鉴于诊断检测不会对患者造成伤害，无需进行安全性审查。

FDA于去年10月提议将LDT作为医疗器械监管（通常需经其批准），若实施将严重限制患者获取并延缓检测开发，因为FDA现有人员无力评估市场上数万种LDT。该规定的公众评议期已于12月4日结束。

美国食品药品监督管理局（FDA）将如何权衡以下风险：像Grail这类检测出现假阳性可能导致侵入性后续检查的风险，与致命癌症因未被及时发现而延误治疗（这种风险严重但难以量化）之间的利弊？目前尚不明确。但部分专家呼吁FDA在批准血液癌症检测前应要求进行大规模随机对照试验。“多癌种筛查将带来巨额成本并可能造成重大危害，“布莱根妇女医院的H·吉尔伯特·韦尔奇和塔努吉特·德伊于8月28日在《美国医学会杂志》撰文指出。

韦尔奇博士和德伊先生还建议，应要求企业证明其检测能降低总体死亡率——尽管FDA并不要求制药商证明其产品能减少死亡或延长寿命。mRNA新冠疫苗的临床试验也未能证明其可降低死亡率。

要求多癌种早期检测进行随机对照试验并获得FDA批准，可能使该技术多年无法普及。试验可能需要招募数十万患者，部分受试者接受检测，其余作为对照组。研究人员需进行多年跟踪，以确定接受检测者是否比对照组更早诊断出特定癌症，以及因此延长了多少寿命。要证明具有统计学意义的临床获益可能需要十年或更长时间。

替代方案是采用真实世界研究——Grail已在开展此类研究。一项针对50岁以上无癌症症状患者的研究显示，该检测使癌症检出率翻倍。FDA也可在要求医疗机构收集患者数据用于效益分析的前提下批准检测，联邦医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）则可提供医保覆盖。

南加州大学公共政策学院院长达纳·戈德曼赞同这一观点：“如果要等十年才能批准这些检测手段，民众将承受巨大痛苦。“戈德曼先生数十年来致力于医疗经济学研究，他指出了一个反复出现的问题：“流行病学家在癌症问题上总是判断失误。十年前他们还说美国存在癌症过度治疗，但实际上，是欧盟存在治疗不足。”

他参与撰写的2012年研究显示，1983至1999年间美国在癌症治疗上比欧洲更高的投入，使得美国患者的存活率显著优于欧洲患者。根据该研究测算，这一时期美国在癌症治疗上的投入因降低死亡率产生了5560亿美元的净收益。

他预测Galleri等多癌早期检测技术不仅能降低死亡率，其带来的公共卫生效益和经济价值还将远超投入成本。早期发现的癌症治疗成本更低——既减少了昂贵联合疗法的需求，某些情况下甚至无需化疗就能根治。预防癌症死亡还能扩大劳动力规模。

推广多癌早期检测也有助于解决药物研发的"先有鸡还是先有蛋"困境。由于某些癌症早期确诊患者极少，相关疗法研发困难重重。“当连临床试验患者都找不到时，如何开发一期胰腺癌药物？“戈德曼反问道。

Grail公司希望其检测产品能获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。但即便获批，该检测也只能惠及拥有私人保险的患者，因为除非美国预防服务工作组（USPSTF）推荐，否则联邦医疗保险（Medicare）不会支付筛查检测费用。

该工作组历来对支持癌症筛查持谨慎态度，部分原因是担心过度治疗。罗伊斯先生指出，工作组曾两次反对对无症状患者进行胰腺癌早期筛查。当被问及原因时，他表示工作组答复称"筛查具有侵入性，会造成疼痛，并导致不必要的高风险治疗”。

国会此前已通过立法要求Medicare覆盖乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和前列腺癌筛查。目前众议院和参议院提出的法案将允许Medicare在获得FDA批准后覆盖Grail及其他多癌种早期检测。其中参议院法案已获得59名共同提案人支持，包括31名民主党人、26名共和党人和2名无党派人士；[众议院版本](https://www.congress.gov/bill/118th-congress/house-bill/2407/cosponsors?s=7&r=1&q={"search":"H.R. 2407”})则获得243名共同提案人联署，含134名民主党人和109名共和党人。共同提案人、阿拉巴马州民主党众议员特丽·休厄尔表示：“这项法案不仅能挽救生命，还将有助于消除癌症诊断和死亡方面显著的种族差异。”

但该法案的成本可能削弱政治支持。据一家私营公司估计，这项检测可能让政府在十年间耗资390亿至1450亿美元。高盛先生反驳称，分析人士通常高估医疗干预成本而低估其效益。

罗伊斯先生以亲身经历力证这一观点。“如果没有多癌早期检测技术，我现在早已不在人世，“罗伊斯去年秋天向FDA咨询委员会表示，“FDA每拖延一天，就会有更多人死亡。事情就这么简单。”

芬利女士是《华尔街日报》编委会成员。