《自然》公布最详肿瘤演变三维图谱

【今日视点】

◎本报记者 张佳欣

在英国，每两个人中就有一人一生中会罹患癌症，而年轻人癌症发病率的上升更让肿瘤学家忧心忡忡。发表在《英国医学杂志肿瘤学》上的一项研究显示，1990年至2019年近30年间，50岁以下人群的肿瘤发病率增加了近80%。

10月30日，《自然》及其旗下杂志齐发12篇论文，公布了迄今为止最详细的几种高致死率癌症（胰腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、肾癌、子宫癌和胆管癌）的三维图谱，这为癌症如何形成、发展和对治疗产生耐药性等问题提供了重要线索。

癌前病变有新发现

三维图谱带来了多项新发现，其中一些推翻了之前的癌症进化理论。传统观点认为，结直肠肿瘤是由肠壁中的单个细胞发展而来的。然而，新的癌前病变研究却表明，事实并非如此。

美国范德比尔特大学研究团队利用多功能单细胞CRISPR平台开发了一种分子时钟方法，发现15%至30%的结直肠癌前病变起源于多个突变细胞。这些癌的生长速度远快于由单个细胞起源的肿瘤。研究发现，在癌症早期发展阶段，细胞粘附蛋白表达水平上升，细胞间的协同作用可能加速肿瘤的生长过程。

这一发现意味着，可能有多个不同的细胞引发了癌症，每个细胞都有自己的基因特征和侵袭性。这或许能解释，为什么治疗只能消除部分肿瘤，而无法彻底根治癌症。未来，研究人员可能会开发出针对这种细胞串扰的治疗方法，从而消灭癌症。

针对为何在一些国家结直肠癌等消化道肿瘤越来越常见于年轻人群的问题，流行病学研究显示，抗生素的使用和饮食习惯是影响因素，但尚不清楚这些因素在细胞层面是如何起作用的。

论文通讯作者、范德比尔特大学生物学家肯·劳表示，他们研究癌前病变的初衷就是为了深入了解健康细胞与癌前病变细胞之间的变化，从而设计出更有效的预防策略。

美国斯坦福大学医学院的一组科学家还深入研究了家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者体内发生的结直肠癌。FAP是一种遗传性疾病，会导致肠道内出现数百个癌前病变息肉。通过对比正常组织、良性息肉和癌性息肉中的细胞在转录、代谢、蛋白质表达和脂质水平方面的差异，他们观察到癌细胞发生了广泛的改变。

瘤内结构分“冷热区”

新图谱还揭示了肿瘤内部的复杂结构。研究人员发现，肿瘤的核心区域代谢活动更活跃，消耗了更多能量，而边缘区域则表现为免疫系统活动更频繁。

此外，一个肿瘤可能包含多个具有不同基因突变的“邻域”，这些邻域可驱动肿瘤生长。根据免疫细胞的活动频率，邻域又分为热点区域和冷门区域。热点区域通常对免疫疗法反应良好，而冷门区域则不然。这一发现有助于解释为什么一些肿瘤在初期对免疫疗法有反应，但随后却产生了耐药性。如果能识别出不同的突变特征以及热点和冷门区域，那么，科学家就有可能设计出针对同一肿瘤内所有区域都有效的治疗策略。

另一项研究聚焦于转移性乳腺癌。这是一种处于难以治愈阶段的乳腺癌，由于患者样本难以获取，因此相关研究较少。新图谱有助研究人员深入探究某种肿瘤类型，并将患者的病程进展与癌症细胞生态系统及其微环境变化联系起来。

首次研究癌症时空演变

从细胞内部基因和其他分子的活动，到这些分子在器官宏观层面上的组织方式，最新研究首次在不同细节层次上研究了癌症在时间和空间上的演变。随着这批新数据的发布，目前，已累积有14个涵盖21种不同肿瘤类型的图谱。

其中一项研究的合著者、美国圣路易斯华盛顿大学医学教授、遗传学家丁莉表示，这些研究开启了癌症研究的新纪元，并有望彻底改变对癌症及其未来治疗方法的认知。

这些新的分析技术将有助于揭示为什么某些癌症在早期阶段就迅速扩散，并在一年内夺走患者生命，而另一些更为严重的癌症却最终能被治愈。这些三维图谱中包含的数据为理解肿瘤环境中不同细胞群体如何促进癌症演变提供了新的机会。