“博士渔夫”：探寻儿童致病基因——河南省儿童医院斑马鱼研究平台走访见闻

2024-10-09

<article><section data-type=“rtext”>四套独立的自动循环养殖系统上装有上百个不同型号的养殖箱，上万条三四厘米长的斑马鱼在养殖箱中不停游动……这间特殊的鱼房由科研人员24小时轮班关注水温、水质、增氧量、喂食量，实时调整记录，以确保研究数据的准确性和有效性。 “每个养殖箱上都清楚标注着相关实验信息。”新华社新华健康记者日前在河南省儿童医院斑马鱼研究平台了解到，科研人员正在通过斑马鱼构建基因敲除疾病模型，模拟人类生病过程，进而寻找儿童发病原因，为疾病的诊断、治疗和药物研发提供参考。 “博士渔夫”们的养鱼经 下午3时，喂食一次，水温28℃，pH值7……每操作完一个步骤，王龙飞博士都会在记录册上记录下监测数据，有些数据间的差异，只在小数点后面。 “哪怕是一些微小的变量，都可能会对研究结果产生巨大的影响，导致研究前功尽弃。”王龙飞说，看似简单的养鱼，背后却是团队成员每天多次准确无误的“重复”。 王龙飞在研究生阶段就从事斑马鱼相关研究，2019年从华中科技大学毕业后，进入河南省儿童医院工作，2021年他所主持的相关斑马鱼研究项目获批国家自然科学基金青年项目。 斑马鱼，因全身布满多条深蓝色条纹形似斑马而得名。在外行人眼中，每个养殖箱里的斑马鱼也只是数量和个头上有所不同。但对于“博士渔夫”们来说，斑马鱼身上难以觉察的花色，代表着不同的品系；个头的毫厘之差，可以显示其处于哪一个重要发育阶段；一个泳姿的变化，都可能事关某个实验的成败。 目前，在河南省儿童医院斑马鱼研究平台，和王龙飞一样的“博士渔夫”还有李纪同、马晓翠、宋晓蕊等，加上延兴学、周鑫魁、杨威利、李瑞静等硕士，团队十多名成员毕业于中国科学院水生所、华中科技大学、山东大学等国内知名科研院校。 “这个领域的人才非常稀缺。”平台所属实验室河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室负责人张耀东介绍，刚开始的团队成员除了“博士渔夫”们，很少有从事过斑马鱼研究，大家陆续通过相互学习、进修实践等多种途径把技术提升到现在的水平。 “鱼房就是一个小型生态系统。”李纪同介绍，不仅要养好斑马鱼，还要养好斑马鱼的食物——草履虫和丰年虾，并设定固定的日常光照时间，“饿了要吃饱、睡觉要关灯，这样斑马鱼才能大规模繁育，满足实验所需”。 与人类基因同源性高达87% 把鱼养好是第一步，“博士渔夫”们真正的目标，是利用斑马鱼完成医学研究。 斑马鱼与人类基因同源性高达87%，被誉为“水中小白鼠”。每次做实验前，科研人员会先在量杯中倒入麻醉药水，然后轻轻放入斑马鱼，确认麻醉起效后，再将斑马鱼移到电子显微镜下开展相关实验。“斑马鱼为人类医学研究作出了重要贡献，我们也应该维护好它们的生命尊严。”王龙飞说。 手持细如发丝的显微注射针，眼睛注视着显微镜下，屏住呼吸，脚踩脚踏板，利用压力脉冲把溶液连续注射进一颗颗直径约为1.6毫米的透明软体球状鱼卵中。通过这样的胚胎注射，科研人员便可获得基因突变的斑马鱼样本。 也许有人会认为，斑马鱼还没有小拇指大，在动物实验族群中，比不上小鼠、大鼠，也远不及猴子这些更接近于人类的“大动物”。事实上，在大规模早期药物研发上，使用斑马鱼不仅成本低、样本大，而且获得实验结果更便捷高效。 “斑马鱼繁殖速度快，一周就能产卵200到300颗，两周就可以把几百种潜在药物筛选到几十种范围内，而如果换成啮齿类实验动物，不仅价格昂贵，可能需要两个月甚至更久的时间。”张耀东说，斑马鱼受精卵体外发育、胚胎透明，也易于观察基因突变后的表型变化，有助于理解基因功能。 作为模式动物，斑马鱼可以和多种人类疾病建立相对应的模型，从而进行相应研究，包括癌症在内的约2000种人类疾病都能体现在斑马鱼身上。 “斑马鱼已成为研究中枢神经系统疾病和药物研发的重要工具。”王龙飞说，斑马鱼已被用于构建帕金森病、阿尔茨海默病、孤独症谱系障碍、精神分裂症、抑郁症等多种中枢神经系统疾病模型。 让罕见病更早被“看见” “蝴蝶宝贝”“瓷娃娃”“月亮的孩子”……这些美丽的名字背后对应的却是遗传性大疱性表皮松解症、成骨不全症、白化病等罕见病，多为先天性遗传因素导致，与出生缺陷关系密切。目前已知的出生缺陷有8000多种，其中相当一部分为罕见病。 确诊难、治疗方法少、可用药品少且贵等难题交织，让罕见病群体身陷困境，也令儿医人心痛而又无奈。 基础研究是整个科学体系的源头，是解决所有技术问题的总开关。斑马鱼研究平台作为河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室的基础研究平台，已具备开展斑马鱼显微注射、行为学分析、心电图测量、心率血流测量分析等相关实验的能力，并建立起多种遗传疾病基因敲除、肿瘤异种移植、缺氧脑损伤及早产儿视网膜病变等斑马鱼疾病模型，在今年5月获批河南省人类疾病斑马鱼模型与药物筛选工程研究中心。 “除了斑马鱼研究平台，河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室还拥有分子诊断平台、代谢筛查及细胞遗传平台。三个平台相辅相成，当罕见病相关基因存在功能不明确时，科研人员可在斑马鱼研究平台进行基础研究，而最终的研究成果可以反馈和服务于临床，帮助医生对患儿开展治疗、对其父母进行生育指导。”张耀东说。 目前，河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室已筛出阳性病例5000余例，绝大多数经基因检测进一步确诊。早期诊断治疗减少了患者致残致死率，改善了预后，部分患者甚至可以像正常人一样上学、工作和生活。 作为人口大省，河南省儿童总人数超过2000万人。可以预见的是，随着河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室的建设，罕见病患儿只能到北京、上海等地求医问诊的状况将逐步得到改善。 张耀东表示，将以儿童重大遗传病精准诊治、发病机制研究以及遗传咨询等为抓手，持续建设儿童遗传代谢疾病防治体系和临床生物样本与数据库平台，培养高水平的遗传学诊断和遗传咨询专业队伍，建成集儿童遗传代谢疾病筛查、诊断、治疗、咨询及研究一体化的高水准省级实验室。</section></article>