美国FDA再向恒瑞“开枪”背后，中国创新药企出海路在何方？

（文/王力 编辑/徐喆）7月17日消息，恒瑞医药（600276.SH）一处制剂生产场地近日收到美国食品和药物监督管理局（FDA）发出的警告信，本次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日对连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地检查结果的后续措施。

针对此事，观察者网向恒瑞医药求证，公司回应称目前出口美国的产品未受影响，此事不会对公司业绩产生重大影响。从公告内容来看，此次受警告的生产场地并非其主要生产基地，且涉及的仿制药品种也并非公司的核心业务。

近年来，在地缘政治紧张以及“降低中国供应链风险”的呼声下，FDA对中国企业的监管政策趋于严格，使得中国药企面临的外部环境愈发复杂。仿制药进入美国市场的道路已变得崎岖不平，而创新药更是面临着重重挑战。

随着国内医药企业创新实力的不断提升，出海已成为众多药企的必然选择。据数据显示，2023年中国医药企业海外授权交易金额超450亿美元，同比增长显著。其中，license-out（对外许可）模式成为国产创新药企出海的主要途径。

在全球化的浪潮中，中国创新药企的国际化之路虽充满挑战，但随着国内政策的持续支持和国际合作的不断加深，中国创新药行业正迎来前所未有的发展机遇。

继483表格后，恒瑞医药再收FDA警告

近日，业恒瑞医药的连云港生产基地收到了美国食品药品监督管理局（FDA）的警告信，信中详细指出了两大主要问题：质量控制部门在文档监督和控制方面的不足，以及设施设计不充分，未能充分防止无菌产品生产过程中的污染或混淆。这一事件引发了业界对恒瑞医药产品质量和国际化战略的深度关注。

据悉，FDA此次发出的警告信并非是无的放矢。早在今年6月初，FDA就在其网站上公开披露了恒瑞医药收到的483表格，其中详细列举了现场检查中发现的多项问题。而此次警告信，正是对这些问题未得到妥善解决的一次后续跟进。

从官方公布的警告信来看，FDA认为恒瑞的违规行为主要包括质量控制缺失、设施设计不合理和数据完整性问题。其中，质量控制部门存在缺陷，如随意丢弃原始记录、生产经理对空白记录有不受限访问权限等，从而影响数据真实性和准确性。此外，无菌生产区域设计不当，存在污染风险，且缺乏必要验证。

FDA要求恒瑞提供详细的整改计划，并加强部门权力、改进文件管理系统、重新评估无菌操作流程等。恒瑞需在15个工作日内回复，否则可能面临FDA拒绝新药申请或产品进入美国市场的后果。

FDA对恒瑞医药发出的警告信

面对外界的质疑，恒瑞医药在公告中回应称，已对FDA提出的问题进行了全面调查评估，并确认这些问题并未影响到药品的质量安全。据悉，此次受到警告信的生产场地是恒瑞医药国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地，启用于1999年。在过去的十几年里，该场地曾多次接受FDA的GMP现场检查，并多次顺利通过。然而，此次却未能幸免于难。

从业务层面来看，此次受到警告信的生产场地并非恒瑞医药的主要生产基地。该场地共有12个仿制药品种获得FDA上市许可，但均不是公司的核心产品。据公司披露，该场地2023年出口美国市场的收入仅占公司总营收的0.39%，2024年一季度这一比例也仅为0.47%。因此，从短期财务影响来看，此次事件对恒瑞医药的业绩影响有限。

然而，从更深层次来看，此次事件无疑给恒瑞医药的国际化战略带来了挑战。作为国内制药行业的领军企业之一，恒瑞医药一直将国际化作为公司发展的重要战略方向。

当前恒瑞医药已有近20款仿制药已在美国上市，今年7月，恒瑞研发的全球首仿药布比卡因脂质体注射液获美国FDA批准，成为首家在美国获此品种仿制药批准的制药企业。此前，该药物在国内成功上市，成为首个超长效局麻药。此外，今年初恒瑞另一子公司研发的他克莫司缓释胶囊也获美国FDA批准。

尽管过往多次FDA检查都顺利过关，但此次恒瑞还是收到了警告信，对此，行业人士认为，中国医药企业出海未来或将面对更加严厉的监管。

近年来，随着中国医药企业国际化步伐的加快，FDA对中国制药企业的监管力度也在不断增强。尽管中国制药企业在成本效益和快速生产能力上具备显著优势，但FDA的差异化监管策略让中国药企面临更大挑战。

据美国FDA官网统计，FDA在近三个月内已发出143封警告信，其中中国企业收到的警告信有11封，从今年上半年数据来看警告信数量远超往年。

截图来自FDA官网

而从全球范围内来看，FDA对中国企业的合规行动措施数量比例明显偏高，显示出FDA对中国制药企业的容忍度更低。

（FDA在全球范围内合规行动措施统计）

业内专家分析，地缘政治的紧张局势无疑为这一过程增添了复杂性。与此同时，FDA对于外国药企的监管力度的增强，也是不容忽视的原因之一。

今年5月，美国修订《生物安全法案》，要求美国公司在2032年前终止与中国CDMO公司的合作。尽管该法案未纳入国防授权法案，但分析师认为仍可能通过。美国众议院委员会要求调查金斯瑞及其子公司，包括与强生合作的传奇生物，显示美国打击范围可能扩大。随后，韩、印、美、日、欧盟成立“生物制药联盟”，旨在建立韧性供应链，对抗中国生物医药产业的出海挑战，形成国际市场的“合纵连横”。

对于国内医药企业而言，原本就面临着创新药进入美国市场的重重挑战。然而，令人始料未及的是，如今即便是仿制药，想要进入美国市场也变得愈发艰难。这一变化无疑给国内医药企业带来了更大的压力和挑战。

中国创新药出海潮起：政策驱动、市场广阔

今年7月5日，国务院总理李强在国务院常务会议上强调，推动数字经济高质量发展，并审议通过了《全链条支持创新药发展实施方案》。会议强调创新药的重要性，关乎医药产业及人民健康。要求强化政策保障，优化审评审批，并调动科技创新资源，夯实发展基础。此方案为医药行业带来信心，对中国创新药发展有深远影响。

近一年来，国内创新药产业发展获得多项利好政策扶持，从审评提速到多元支付，政策从“大规模创新”转向“高质量创新”。2024年4月初，多地发布支持医药创新政策，医保谈判降幅趋缓，创新药有望获得合理回报。

据最新数据显示，2023年中国创新药行业市场规模已达到12157.52亿元，同比增长7.11%。

在市场需求方面，随着全球人口增长、人口老龄化以及医疗水平的提高，人们对高效、低毒副作用的创新药需求持续增长。特别是在肿瘤、罕见病、自身免疫性疾病等领域，患者对创新药的需求尤为迫切，市场需求的持续增长为国产创新药行业提供了广阔的发展空间。近年来中国药企在新药研发方面的投入持续增加，新药临床试验数量和质量均显著提升。同时，国内创新药企还积极寻求与国际市场的接轨，通过license-out等方式将自主研发的创新药推向全球市场。

从2023年起，中国创新药企出海步伐显著加快，不仅交易数量和金额屡创新高，更是在多个领域取得了突破性进展。据医药魔方数据显示，该年度国内共发生了近70笔创新药License-out交易，已披露交易总金额超350亿美元，无论交易数量还是金额均创历史新高。这一成就标志着中国创新药企在全球市场的竞争力显著提升。

具体来看，君实生物的特瑞普利单抗成为首个获得FDA批准上市的自主研发和生产的创新生物药，获批两项适应症；和黄医药的呋喹替尼则在美国获批用于治疗经治转移性结直肠癌，成为该领域内的里程碑事件。此外，恒瑞医药、信诺维等药企也在License-out领域取得显著成绩，通过对外授权实现了产品在全球范围内的快速推广。

进入2024年，国产创新药出海的热潮仍在持续。据美柏资本数据显示，仅2024年1月，中国医药BD交易就迎来开门红，共计30笔，其中License-out交易达18笔，相较2023年1月增长260%。

其中，宜联生物与罗氏达成下一代抗体偶联药物(ADC)的全球合作和许可协议，交易金额高达数十亿美元；安锐生物、瑞博生物、药明巨诺等药企也纷纷实现对外授权，合作方包括阿斯利康、罗氏、诺华等跨国巨头。这些交易不仅提升了国产创新药企的国际知名度，也为企业的长期发展注入了强劲动力。

从赛道来看，小核酸药物和ADC无疑是国产创新药出海的两大热点。据不完全统计，2024年上半年，小核酸药物对外授权许可项目数量虽少，但授权金额累计已超60亿美元，约占对外授权许可总额的56.5%。其中，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成的授权许可，潜在交易总金额高达41.65亿美元，刷新了小核酸药物授权交易的金额纪录。

ADC领域同样表现抢眼。百利天恒的双抗ADC药物BL-B01D1以8亿美元首付款及最高达84亿美元的潜在总交易额独家授权给百时美施贵宝(BMS)，不仅创下了国内创新药License-out交易的首付款记录，也刷新了全球ADC单药交易金额的记录。

尽管国产创新药出海取得了显著成就，但这条道路并非一帆风顺。一方面，全球创新药竞争格局快速转变，对药企的综合实力提出了更高要求；另一方面，部分国产创新药在海外遭遇“退货”事件，也暴露了企业在国际化进程中的不足。

然而，挑战与机遇并存。随着国内政策对研发创新的支持力度加大、药企研发实力的不断增强以及全球新药技术变革的推动，国产创新药企有望在出海之路上实现弯道超车。长远来看，出海不仅是中国创新药企实现高利润的必由之路，也是提升全球话语权、参与国际竞争的重要途径。