没有博士学位的她，曾是结构生物学家最想“合作”的人_风闻

为了将蛋白质复杂的三维结构简化和可视化，科学家发明了由彩带、线条和箭头组成的丝带图，这是当今最常用的蛋白质三维结构表示方法。那么，它是怎么被发明的，它的出现在科学界又有什么意义呢？

撰文 | 小闸蟹

Don’t be afraid to go in new directions. Share, collaborate, and give away ideas and results freely.

不要害怕尝试新的方向。自由地分享、合作、拿出想法和成果。

——Jane Richardson

1958年，英国生物学家John Cowdery Kendrew等人利用X射线衍射的方法，成功确定了抹香鲸肌红蛋白的三级结构，并将研究结果发表在了Nature上。这是人类历史上首个被X射线衍射技术解出高级结构的蛋白质。1962年， Kendrew和Max Perutz因解析血红蛋白结构共享了诺贝尔化学奖，自此，结构生物学作为一门学科开始蓬勃发展。

与此同时，在大西洋彼岸的美国，一个名叫Jane Shelby的17岁少女刚刚因为裸眼观测并计算出了苏联发射的人造卫星（Sputnik）的轨迹而获得了西屋科学人才发现大赛（Westinghouse Science Talent Search）的第三名。该比赛始于1942年并延续至今，现由美国再生元公司冠名（比赛名称是Regeneron Science Talent Search），旨在在高中生中发掘和培养科学人才。

图1 Jane 的成绩至今可查，参见网址：https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/science-talent-search-1958/

Jane的父亲是一位电气工程师，或许受到家庭影响，她从小学三年级的一次对美国纽约海登天文馆的参观开始，就对数学和航空航天产生了浓厚的兴趣。她后来考入美国顶尖的文理学院斯沃斯莫尔学院（Swarthmore College），又在哈佛大学完成了硕士学习。毕业后，Jane当过一段时间的中学老师，随后进入了麻省理工学院的一个实验室担任技术员，开始接触结构生物学领域，并在那里遇到了当时正在攻读博士的David Richardson。

Jane和David在工作中感情升温，两人喜结连理，婚后也一直在为了相同的科研目标而努力。在反复对Kendrew等人的例子进行逆向研究之后，两人最终在1969年深入分析和展示了细胞色素C的结构——这也是人类历史上第十个被解出结构的蛋白。（题外话：咱们说“爱情的结晶”是个比喻，人家是真有结晶。比不了，比不了。）

随着越来越多的蛋白质结构被解出，结构生物学家们又面临着一个新的问题，那就是如何精确地表达蛋白质的结构，尤其是在论文这种二维平面上展示蛋白质的三维结构。Kendrew等人发表第一个结构时，选择制作了一个模型然后拍照。显然，这样既不严谨，也不方便。但当时的人们也并没有更好的办法。

时间来到了1980年前后，Jane依然在为这个问题而烦恼。有一次，她手中无意把玩着一根皮带，卷起的皮带就像连接起来的氨基酸骨架，这或许意味着三维蛋白质可以被更好地可视化。她以此为基础，经过一年的修修改改，发明了影响深远的丝带模型（Ribbon diagram，有时也被翻译为“飘带模型”等），并以The Anatomy and Taxonomy of Protein Structure为题撰写论文，发表在1981年的Advances in Protein Chemistry年刊上。该文占据了一百七十余页的篇幅，从此奠定了Jane Richardson在蛋白质“三渲二（通过计算机或人工渲染，三维空间结构渲染在二维的纸张、屏幕等载体上展示，以便读者和观众阅读、观看和理解的技术）”领域的开山鼻祖地位。

Jane的工作一经推出，便在同行圈子内广受好评。原因无他——实在是太好用了。丝带模型清晰有效地将组成蛋白质的氨基酸骨架排列并展示出来。由于氨基酸骨架会自发地形成能量较低的α-螺旋、β-折叠等结构，所以Jane创造性地用类似于装饰彩带的结构表示α-螺旋，用扁平的箭头表示β-折叠，以及用细线来表示连接上述两种结构之间的回路。

图2 左图为JC Kendrew的“模型拍照”；右图为Jane Richardson的“丝带模型”手稿。丨图片来源：参考文献[1]/Jane Richardson

这一模型的发明惊艳了整个圈子，但是很快同行们就发现，并不是每一个人都能画出这么优美而准确的图。于是Jane又成了圈子内炙手可热的“画师太太”。大量同行写信给她，问：“您能帮忙画画我的这个结构吗？”

显然，Jane一个人画不完这么多的结构，科学的发展也不可能寄托于科学家的美术天赋。于是Jane和David夫妇想到了用计算机生成。八九十年代正是计算机技术蓬勃发展的年代，然而大约十年后，他们才终于做出了能够生成丝带模型的算法。在这个计算机程序完成后，Jane高兴地说：“我终于不用再用手画图啦！”很难想象这十年来她经历了什么。

Jane的工作并没有随着放下画笔而终止，她始终在结构生物学领域深耕，并不断为这一模型添加新的特性，其中很多沿用至今，例如氢键和结合水的表示等。

不可否认的是，丝带模型存在一定的局限性，例如其为了精简结构而只描述了氨基酸的骨架，而没有体现出侧链，因此无法显示出蛋白质表面的通道、凹凸等和分子间相互作用有重要关系的结合位点。因此后人又在这一模型的基础上发展出了球棍模型（Ball&Stick Diagram）、空间占用模型（Space Filling Diagram）等经典模型，以供读者理解。

图3 三种常用模型的比较，左侧为Jane Richardson发明的丝带模型，重点体现蛋白质的氨基酸骨架和结构域等特征；中间为球棍模型，较为准确地标明了每个原子的位置；右侧为空间占用模型，通过显示每个原子的体积，能够更直观地呈现蛋白质分子中原子或原子团簇的实际空间分布，展现了蛋白质分子表面的形态、通道和孔隙等结构特征，有助于在药物研发等领域寻找潜在的结合位点。丨图片来源：Protein Data Bank

有人将图3中的左图称为“Cartoon”图，实际上，不同的模型系统的命名存在差异。如蛋白质结构数据库（RCSB PDB）中，Cartoon和Ribbon均使用丝带表示α-螺旋和β-折叠，区别在于Cartoon的无定形区采用柱状细线，同时使用箭头标明了β-折叠的方向；而Ribbon的无定形区采用和α-螺旋、β-折叠相似的扁形丝带，同时β-折叠也没有箭头——这都是在Jane的最初版本之上做的改动。

图4 左图为PDB中的“Cartoon”；右图为“Ribbon”（PDB：1FPU）。

其他地方的命名方式也存在不同。例如在PyMol软件中，“Cartoon”图类似于本文中提到的“Ribbon”和PDB的“Cartoon”，而“Ribbon”则是一种只展示主干的展示方法，见图5。

图5 左图为PyMol中的“Ribbon”，右图为“Cartoon”（PDB：1FPU）。

无论如何，时至今日，丝带模型仍然是最成功的蛋白质模型，也是最常在科研论文和科普读物中看到的模型。以至于很多的老师都得反复告诫学生：“这玩意儿就是个大概，你体内不是一群箭头和螺旋。”笔者本人往期的作品中也多有此模型的应用，在此一并向Jane奶奶致谢。

图6 Jane 的早期作图，已经具备了当代“Ribbon”或者“Cartoon”的典型特征。丨图片来源：doi.org/10.1038/77912

Jane Richardson和爱人David一起，一直在为结构生物学的发展而努力，在蛋白质结构解析和结构可视化方法方面做出了巨大贡献。蛋白质数据库（Protein Data Bank）的创立有他们一份功劳；2019年，他们庆祝了一起在杜克大学度过的50周年纪念日，杜克大学官方称Jane为丝带模型之母（Mother of Ribbon Diagrams）；新冠疫情期间，他们还对新冠病毒蛋白的结构解析有所贡献。时至今日，他们依然在杜克大学有自己的课题组。

图7 Jane Richardson丨图片来源：duke.edu

Jane Richardson一生没有获得正式的博士学位，却有三个学校授予的荣誉博士学位。她十分鼓励年轻人的探索，并在一次采访中表示：“有的时候想想，现在的年轻人看蛋白质的方式和我80年代的时候是一样的。或许我发明了一个好方法，但肯定不是唯一的方法。一个蛋白质长什么样子取决于你想如何展示它。”

参考文献

[1] KENDREW, J. C., BODO, G., DINTZIS, H. M., PARRISH, R. G., WYCKOFF, H., & PHILLIPS, D. C. (1958). A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule Obtained by X-Ray Analysis. Nature, 181(4610), 662–666. doi:10.1038/181662a0

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0065323308605203?via%3Dihub

[3] https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/abstract/S0968-0004(13)00044-3

[4] https://www.nasonline.org/directory-entry/jane-s-richardson-yl4ata/

[5] https://nips.cc/virtual/2021/29587

[6] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8167287/

[7] https://exhibits.library.duke.edu/exhibits/show/2024sciencewomen/women/jrichardson

[8] https://www.biophysics.org/profiles/jane-richardson

[9] https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/science-talent-search-1958/

[10] https://www.biochem.duke.edu/people/richardson-lab

[11] https://stories.duke.edu/sciences-mother-of-ribbon-diagrams-celebrates-50-years-at-duke

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