狂吃不胖还延寿？既想吃得美，又想活得久，抑制这一个基因就够了！_风闻

人间烟火，唯美食不可辜负！这眼瞅着马上又要过年了，到底是选择大饱口福呢还是陷入**“每逢佳节胖3斤”**的魔咒里呢？关键是，胖了还不利于抗衰延寿啊……啊啊啊啊好纠结！要是能有啥狂吃不胖的法子就好了，已虔诚许愿10086次。

要是派派说，还真有这法子，不仅能对抗狂吃变胖，还能有效抗衰….不卖关子了，今天要介绍的这篇发布在国际期刊《Experimental&Molecular Medicine》上的研究中就藏着答案：只需对体内的特定基因动点小手脚，修炼成**“吃不胖不易老”**星人也不是不可能[1]！

那…动谁的手脚好呢？不慌，研究者根据对历史文献的深刻调研已锁定了目标，即在之前的研究中因过表达而引起小鼠对胰岛素的反应变得迟钝，并导致2型糖尿病的Trib3基因[2]。

Trib3是Tribbles基因家族的成员之一，在代谢调节和胰岛素信号传导方面扮演着重要的角色。既然其过表达会导致胰岛素抵抗和糖尿病，那么给它敲掉是不是会收获不一样的结局呢？这次，先行探路的依旧是我们的老演员——小鼠。

首先，研究者给Trib3基因敲除小鼠和普通小鼠都吃正常食物，结果发现两组小鼠无论在体重、代谢有关的组织重量还是对胰岛素的反应能力方面都差不多，说明在正常饮食条件下，Trib3基因的存在与否对于小鼠的基本代谢功能和体重控制没有显著影响。

图注：正常饮食下敲除小鼠和普通小鼠体重变化以及葡萄糖和胰岛素耐量试验

但是在给它们改善伙食后（吃脂肪含量高达60%的高脂食物）区别就来了：同样的伙食，没见Trib3基因敲除小鼠吃得更少，但结果普通小鼠吃成了球，而Trib3基因敲除小鼠比普通小鼠少增重了33%！

具体来说，它们体内脂肪组织的总重量和脂肪以外的身体重量都要比普通小鼠轻。也就是说，在高脂饮食条件下，敲除Trib3基因可以让小鼠对饮食诱导的肥胖产生抵抗力。

图注：高脂肪饮食下敲除小鼠和普通小鼠体重、脂肪、瘦肉质量和骨密度变化

除了少长胖，Trib3基因敲除小鼠的代谢情况也更好一些：高脂饮食会造成普通小鼠肝脏脂肪堆积、脂肪细胞肥大以及脂肪组织炎症，但在敲除小鼠中，这些情况都要好得多；它们体内与控制血糖和能量平衡相关的细胞信号通路活性以及对胰岛素的敏感性也都得到了改善。

图注：饮食诱导肥胖条件下敲除小鼠葡萄糖稳态的改善

减重、控糖和调节代谢，无私的Trib3基因表示：牺牲我，助你减轻美食的代价——变胖和促老，也不是不行。

在吃得一样多的情况下，靠敲除一个基因就能减少33%的肉肉困扰，如果猜得没错，这些小鼠体重更轻的原因应该是它们消耗了更多的能量！

的确如此，Trib3基因敲除小鼠的氧气消耗率（衡量能量代谢活动的重要指标）比普通小鼠更高，意味着它们的确消耗了更多的能量。

但这却不是因为活动量更多引起的，而是这些小鼠体内负责机体产热和消耗能量的棕色脂肪组织（BAT）的活性增加导致的，具体表现为：

BAT对葡萄糖的摄取率更高、表观更红润（线粒体内铁元素是BAT的颜色来源，在此表明线粒体数量在增加以支持BAT执行功能）以及脂滴更小（BAT分解脂滴释放脂肪酸，产生能量和热量，脂滴更小表明BAT正在活跃地分解脂肪）。

图注：Trib3基因敲除小鼠的能量消耗和BAT活性

当进一步细查这一过程的分子机制就会发现，BAT活性增强与该组织内调节能量平衡的AMPK-ACC信号通路活性增强、脂肪前体细胞（能分化成棕色脂肪细胞，后者消耗能量产热和维持体温）增殖和分化能力增强以及线粒体功能提高（通过非颤抖性热产生来消耗能量）均有关。

也就是说，这些因素共同作用，使得Trib3基因敲除小鼠体内的BAT能更有效地工作，从而消耗更多的能量。

图注：Trib3基因敲除小鼠体内的脂肪前体细胞增殖和分化能力增强以及线粒体功能提高

考虑到BAT是耗能产热一把手，BAT活性增强使能量消耗增加，其产热能力一定也增加了。为了进行验证，研究人员使用了一种药物（CL316,243）来进行测试，这种药物可以激活BAT，使其消耗更多的氧气，从而产生更多的热量。

结果显示，药物作用下两种小鼠的能量消耗都增加了，但Trib3基因敲除小鼠对药物表现得更敏感，能量消耗增加更多，BAT产热能力也更强，这可能由于，敲除Trib3基因会使BAT受体与药物的信号传导途径变得更加高效或使BAT对能量底物（如脂肪和糖）的利用效率更高，从而在药物刺激下能更有效地消耗能量并产生热量。

图注：药物（CL316,243）对Trib3基因敲除小鼠和普通小鼠的不同效果

总的来说，敲除Trib3基因会使小鼠体内的棕色脂肪组织变得更加活跃，导致能量消耗增加和产热能力提升，表现得比普通小鼠能更高效地燃烧和利用能量！

但话说回来，这一切好处都得益于敲除了Trib3基因。那么，没动手脚的时候，是谁在影响Trib3的表达呢？尤其想知道，是谁推动了可能对体重和血糖调节不利的Trib3过表达情况呢？

研究显示，高脂肪饮食是其中的一个重要因素：

在高脂饮食下，Trib3的表达水平会增加，且与游离脂肪酸FFA（通过多种机制影响细胞内代谢和信号传导，可能导致细胞功能障碍）和二酰基甘油DAG（能激活PKC酶，PKC通过影响脂质代谢等降低胰岛素敏感性）这两种物质有关。

图注：正常饮食小鼠和60%高脂饮食小鼠BAT中Trib3 mRNA和蛋白表达水平

具体来说，FFA能增加前棕色脂肪细胞（能分化成棕色脂肪细胞）中Trib3的mRNA和蛋白水平；DAG模拟物质TPA能通过直接激活PKC酶的方式增加Trib3蛋白数量，且能同时抑制Trib3降解蛋白COP1的降解作用。促表达的同时抑制降解，高脂饮食下Trib3的表达想不被增加都难！

图注：高脂饮食下FFA和DAG增加Trib3的表达

除了高脂肪饮食，年龄，也是让Trib3表达增加的幕后Boss。

研究发现，对于年轻的Trib3敲除小鼠和普通小鼠，在正常饮食下，它们的体重和血糖控制看起来都差不多。

但大约到了1岁（小鼠中年）的时候Trib3基因敲除小鼠开始展现出更好的体重和血糖控制情况，说明随着年龄增长，Trib3基因的表达逐渐上升，其对机体体重和血糖方面的不良影响也会越来越明显。

图注：18周龄（左）和56周龄（右）时对照和Trib3基因敲除小鼠的体重和葡萄糖耐量测试

进一步检查Trib3与衰老之间的具体联系发现，随着年龄增长，棕色脂肪组织中Trib3基因的表达水平和PKC酶的活性会增加，而UCP1蛋白（负责产热和调节能量消耗）的表达会减少，最终证实年龄增长在促Trib3表达和破坏能量代谢平衡中扮演着重要角色。

图注：随着年龄增长，Trib3表达水平和PKC酶活性增加，UCP1蛋白表达减少

难怪老年肥（年龄相关的体重增加）和糖尿病这些会随着年纪找上门，看来与Trib3表达增加引发的能量代谢变化和胰岛素抵抗关系匪浅！而通过敲除Trib3，不止能减轻美食带来的肥胖烦恼，对减轻衰老相关的体重增加和葡萄糖稳态受损的影响，也是极有用的。

果然，不管是高脂肪饮食的诱惑还是衰老的不请自来，都在时时刻刻要人“老命”！所幸，抑制Trib3基因表达的克制之法已初显端倪，而且比起减重，通过减轻衰老相关的能量代谢变化而延长健康寿命的效果似乎更加让人兴奋哎！

目前，科学界正在考虑研发新的药物，打算通过控制Trib3基因的活跃度来预防和治疗饮食和衰老相关的肥胖和2型糖尿病。不难想象，未来一旦实现了对Trib3基因的控制，这将又会是一把对抗肥胖与衰老的得力武器！