年轻才是肿瘤滋养的温床！今日Nature重磅：人过80患癌风险反下降！_风闻

成为八旬老人，除了有人让座，还有一个意想不到的好处：患癌风险会大大降低！

啥，不是年龄越大越容易患癌吗？不，凡事都有例外：几十年来的临床观察发现，其实许多癌症的发病率在80岁后不升反降！

可别不信，今日，国际顶级期刊《Nature》上一篇新鲜热乎的研究就发现：衰老的个体不仅癌变概率更小，发展也更慢，而这堪称“奇迹”的现象，原来是与体内的铁息息相关？

虽然衰老的身体被认为是能够“放纵”癌细胞疯狂生长的温床，但癌细胞表示：“80岁之后，发病率都下降了，还谈何发展，我得先出现才行啊？”

首先拿发病率和死亡率最高的世界第一大癌种肺癌中最常见的癌种——**肺腺癌（LUAD）**来说，也出现了这种“80岁后反而不易患癌”的现象。目前，大部分肺腺癌确诊年龄约为71岁，但临床中80~85岁后的发病率就会开始下降。

图注：2022年我国恶性肿瘤发病率年龄分布（左）[1]，2016年中国按年龄组划分的肺癌发病率（右）[2]

就连患有肺腺癌的老年小鼠（约2~2.5岁，相当于人类的75-80岁），只剩半数存活时的生存时间也比年轻小鼠（约3个月，相当于人类的13~18岁）长了37%。同时，在肺腺癌病情发展的每个时间段，衰老小鼠的肿瘤都要比年轻的小鼠小一些，进展也更慢一些。

图注：衰老的小鼠肿瘤发生潜能降低、生长更慢

这发现看起来似乎有悖常理，毕竟我们一直认为衰老与癌症十分相像，只会“互帮互助”。例如基因突变、菌群失调与慢性炎症等[3]。

但这其实只是它们关系好的一面，要找到80岁+反而不易患癌的原因，我们就要将目光聚集到二者的“对立点”上，其中，最明显的不同就在于干细胞。

干细胞一直是身体中既危险又神奇的存在。一方面，强大的分化和再生能力让干细胞成为了治愈疾病和长寿的希望，但另一方面，这强大的能力也代表着它一旦“误入歧途”就可能从无所不能的“救世主”变为癌变的“主力军”，甚至还能帮癌细胞转移、抵抗放化疗。

图注：当细胞积累太多基因突变，就容易发生恶性转化，走向另一个“极端”

例如，肺泡干细胞AT2细胞（肺泡II型细胞）平时会增殖和分化为AT1细胞来帮助修复肺泡损伤和再生。但是正因它强大的复制分化能力，使它成为了最“不安分”、最易导致肺腺癌发病的干细胞。

但这次，衰老倒成了癌症“克星”。研究者发现，衰老后的AT2干细胞也“蔫”了，增殖能力下降了69%，在体外自主分化为“器官”的能力也下降了54%。甚至将衰老的AT2移植到其他年龄的小鼠体内都“支棱不起来”，成瘤率比年轻的AT2细胞在各鼠的体内都要低。

图注：老年与年轻小鼠AT2细胞的再生能力、肿瘤形成差异

那么，究竟是什么让活力满满的干细胞变成了“扶不起的干细胞”呢？研究者进一步发现，答案可能是铁代谢。

研究者检测发现，AT2细胞与肺腺癌细胞中，一些负责调控铁代谢的基因会随着年龄的增加而升高，尤其是一个叫NUPR1的基因。

NUPR1在细胞内担任“铁离子总管”的职责，它能调控其他铁代谢基因的表达，进而调控铁的吸收、储存和利用。

铁在身体里不止是参与合成血红蛋白的“氧气搬运工”，它还为细胞活动提供能量，影响细胞的分化和复制、周期调控，在DNA修复、合成及基因调控中也起到关键作用，因此，保持“铁稳态”十分重要。

研究者发现，NUPR1的表达能提高一种铁离子结合蛋白——lipocalin-2（Lcn2）的表达。Lcn2能紧紧抓住细胞内的铁离子，耽误铁离子的利用。这相当于直接给AT2细胞的“电池”扣了，让它无力继续增殖和分化。

图注：NUPR1表达影响lipocalin-2（Lcn2）的表达

因此，当研究者降低老年小鼠NUPR1基因表达，或是抑制Lcn2的表达后，AT2细胞的癌变、分化功能和增殖速度果然都大幅提升，癌变的几率也变高了。

看上去事情好像解决了，但实际上并非那么简单。NUPR1或Lcn2的失活在年轻小鼠中与在衰老小鼠中的效果竟截然相反：AT2细胞的增殖分化、癌变的发生和发展都减少了！

图注：NUPR1或Lcn2的失活在年轻小鼠和老年小鼠中效果相反

同样的基因、同样的“失活”，在衰老和年轻鼠的体内的作用竟然相反？这究竟是怎么回事？

是年轻惹的祸？

要说原因，还要从细胞对铁的“钝感力”说起。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁“导致”的细胞死亡方式，当铁代谢失衡导致铁离子过多，过剩的铁离子会产生自由基破坏细胞功能，最终导致细胞死亡。

按理说，当铁离子过剩时，细胞会走向死亡，但衰老的AT2细胞非但没死，还受到了铁离子的助力，增殖、分化都愈发活跃，癌变的机会也大大增加。

因此研究者猜测，衰老的AT2细胞可能已经对铁死亡产生了“抵抗力”。

当研究者诱导AT2细胞的铁死亡时，年轻AT2细胞形成的肿瘤减小；当抑制AT2细胞的铁死亡时，年轻的AT2细胞分化和增殖更活跃。但衰老的AT2细胞在其中则保持“岿然不动”——没啥变化。

图注：诱导和抑制铁死亡对年轻和衰老AT2细胞的影响

也就是说，衰老的AT2细胞真的凭借对铁死亡的“钝感力”逃过一劫，这才在NUPR1失活后大肆繁殖；而年轻AT2细胞对铁死亡敏感度更高，当NUPR1失活、铁离子过剩，就会触发铁死亡机制而死亡，根本没什么机会繁殖和癌变。

图注：NUPR1-Lcn2在不同年龄介导的铁代谢机制图示

看来，细胞越老越“安全”的秘诀其实是“钝感力”；而年轻细胞灵敏的优点，反而却成了癌症病发的罪魁祸首！

但只在鼠身上验证还不够，研究者对人类的肺组织也进行了相同验证，发现人类与小鼠的变化其实并无二致！

研究者发现，80岁以上的老年人的LUPR1表达量远高于55岁以下的人，并且在13种成人干细胞中都发现了NUPR1和Lcn2的高表达。

同时，随着年龄的增长，人肺中AT2细胞的数量和密度都逐渐减少。通过补铁，从65~78岁的老年人的肺组织中分离的AT2细胞的分化能力也有所增强。

图注：衰老诱导的AT2细胞和LUAD的变化在人类和肺外的成人干细胞中都是保守的

但人与鼠之间其实还存在一些差异。实验室条件下，小鼠的癌症是衰老之后的某次致癌突变引发的，而人类的癌症则通常在日常的一次次突变的积累下产生。

所以，日常保持体内的铁代谢平衡可太重要了。

在着手维护我们的铁稳态之前，得先了解我们身体的铁代谢是否健康。这里有5项关键的指标可以参考。

血清铁（SI）：表示我们身体里可运输的铁有多少。一般来说，男性的正常值在11~30，女性则在9~27 μmol/L。

总铁结合力（TIBC）：表示的是血清里所有的转铁蛋白（一种与铁结合的蛋白质）最多能抓住多少铁。男性的正常值范围是44.6-69.3 pmoL，女性为35.5-76.8 pmol/L。

未饱和铁结合力（UIBC）：在血清中，转铁蛋白并不总是满载着铁，它们中只有大约1/3是与铁结合的。因此这个指标表示那些还没抓到铁的转铁蛋白还有多少“空位”余量。正常的范围大概为25.1~51.9 μmol/L。

转铁蛋白饱和度（TS）：表示血清铁占总结合的位置的百分比。一般来说，正常参考范围为20-50%。

铁蛋白（Fer）：铁蛋白是机体内可贮存铁的蛋白，它能够反映肝脏储铁量及身体营养状态，是检测缺铁和铁负荷过多疾病的有效指标，男性正常为30~406，女性为13~147 μg/L。

此外，在铁过载诊断与治疗的中国专家共识中，在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响后，若血清铁蛋白（SF）水平超过1000μg/L，即可诊断为铁过载。

在得知了各指标的检测结果后，我们就可以根据医生的建议、指标的情况来判断体内的铁代谢是否正常，从而决定是否需要补充或减少铁的摄入。

如果要补铁，我们日常可以通过摄入富含铁的食物来实现，比如红肉、动物肝脏、菠菜、豆类、坚果等。这些食物都是铁的良好来源，适量摄入有助于维持体内铁的平衡。

图注：常见补铁食物，图源网络

当然，补铁也要适度，“铁过载”对身体的危害可更大了。一旦身体铁过载，不仅日常要减少铁的摄入，也一定要咨询医生或药师的建议使用铁螯合剂等药物干预，确保安全用药。

这样，通过合理的膳食和医疗措施，我们就可以更好地管理体内的铁代谢，让年轻的身体离衰老和癌症远一步、更远一步~

参考文献

[1]  Han, B., Zheng, R., Zeng, H., Wang, S., Sun, K., Chen, R., . . . He, J. (2024). Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 4(1), 47-53. doi:https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006

[2]  Zheng, R., Zhang, S., Wang, S., Chen, R., Sun, K., Zeng, H., . . . He, J. (2022). Lung cancer incidence and mortality in China: Updated statistics and an overview of temporal trends from 2000 to 2016. Journal of the National Cancer Center, 2(3), 139-147. doi:https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.07.004

[3]  López-Otín, C., Pietrocola, F., Roiz-Valle, D., Galluzzi, L., & Kroemer, G. (2023). Meta-hallmarks of aging and cancer. Cell Metabolism, 35(1), 12-35. doi:10.1016/j.cmet.2022.11.001