亚精胺抗衰之路越来越悬，促衰基因KAT7或成关键变量，看完你还敢轻易补吗？_风闻

要说最近的热门抗衰物质，非亚精胺莫属，从2020年新加坡抗衰国师Kennedy教授对亚精胺的赞不绝口，再到现在派派科普了这么多期亚精胺的好好好，似乎亚精胺好像是百利而无一害的抗衰“神”物质？

但最新的研究可能要给你泼一盆冷水，给你激动的心情降降温了。来自全球最顶尖的5大癌症中心之一，玛嘉烈公主癌症中心的研究人员发现：体内**亚精胺水平居高不下？可能是癌症来了！**所以，到底是大热必死还是登上神坛？让派派带你一探亚精胺耗竭的究竟！

如果要给癌症排个吓人程度，那白血病绝对能在人们最害怕癌症中排上座次。而说到血癌，就绕不开造血干细胞HSCs。作为人体血液系统的基石，它会每天自我更新，产生数亿个红细胞和白细胞来维护血液系统的稳态。

但当这种自我更新的调控被扰动时（例如衰老等），HSCs会积累表观遗传异常，可能转化为白血病干细胞（LSCs）[2-3]。

图注：HSCs的一生……（bushi）

虽说LSCs的功能和它们依赖的微环境信号与正常HSCs类似，但它们可不是守护骑士。作为干细胞里的“刺头”，它会在我们的骨髓中积累异质性白血病细胞群体，干扰正常血细胞的产生，诱发急性髓性白血病（AML）[4]。（由干细胞演化的癌细胞，增殖能力简直是强plus……）

图注：可怕的紫色小点点！

不过，看似无敌，LSCs也并非“无懈可击”，在对LSCs进行代谢组学以及同位素示踪分析后，科学家们发现了突破点：有一条通路的代谢异常丰富：精氨酸通路。

图注：LSCs中的精氨酸代谢异常旺盛

精氨酸？听着没名气啊？但你想不到的是，它可是那个近期在抗衰界大放异彩的亚精胺的前体物质。疯狂的LSCs从不养“闲通路”，而LSCs精氨酸代谢得飞起，正是为了合成以亚精胺为首的多胺大军！

你没想错，这里的亚精胺，就是你在之前多篇抗衰科普里看到的那个：强大又神秘的抗衰战士，让无数抗衰爱好者为之倾倒。但在这里，亚精胺似乎不再站在“正义”的一方，因为研究着研究着，科学家们发现，若是缺乏亚精胺，LSCs会：

减少细胞群形成能力

科学家们在人为降低细胞内多胺水平后，发现了个大跌眼镜的情况：4个不同的AML样本的集落形成能力均出现断崖式下降。这说明，如果细胞中缺少了亚精胺，LSCs压根儿没法形成新的白血病细胞集落。

图注：通过添加DENSpm来促进细胞内多胺的排出，研究亚精胺代谢对AML干细胞功能的影响

降低移植能力

要判断一个癌细胞的凶残程度，还得考察它的转移能力，在抑制LSCs细胞内的多胺水平后，科学家们将其移植到免疫缺陷小鼠上，发现与对照组相比，缺少亚精胺的LSCs移植能力大大下降，根本无法在小鼠体内建立白血病。

图注：缺少亚精胺的LSCs无法在免疫缺陷小鼠体内建立白血病

影响分化蛋白表达

癌细胞群的形成与转移都出现了问题，离了氨基酸，癌细胞难道真的“不行了”？

为了挖出背后的真相，科学家甩出了RNA-Seq大法进行基因表达监测，结果发现与分化有关的基因表达一路飙红，细胞表面的分化标记物如CD11b、CD15等表达量高出对照一截！

图注：缺少亚精胺的LSCs里与分化相关的基因表达旺盛

分化基因是干啥的？白血病细胞本身只会干“疯狂复制”这一件事，但分化基因的表达能诱导它们跳出这一单一循环，恢复分化出其他正常血细胞的能力，换句话说就是将它们“感化”了。

而且不仅促分化基因表达火力全开，缺少亚精胺的LSCs还出现了蛋白质合成减少的情况。而其中，就属KAT7蛋白的丰度降低的最多！

图注：缺少亚精胺的LSCs，新蛋白合成量下降，KAT7丰度显著降低

和其他分化标志物相反，作为组蛋白乙酰转移酶，KAT7能维持LSCs的干性，它的缺失会促使LSCs分化成其他血细胞，不再大量增殖，最终缓解AML症状。

以此为依据，研究人员尝试了在LSCs中过表达KAT7，发现竟能将人为制造的亚精胺耗尽带来的改善益处再次消除，恢复LSCs细胞活力与细胞集落形成能力。这下没错了，亚精胺消耗影响LSCs功能的关键靶点找到了！就是KAT7。

图注：在缺少亚精胺的细胞中过表达KAT7能恢复细胞活力和集落形成程度

看起来好像一切都明朗起来了，要想健康衰老，不被AML侵扰，体内亚精胺的水平就不能持续走高！

通过对之前的研究派派还发现，不只是癌症，KAT7还是一个非常强的促衰老蛋白。敲减、敲除或者失活KAT7基因的时候，细胞的衰老进程可以被延缓，甚至逆转[5]。

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亚精胺在抗衰和促癌之间反复横跳，看得派派都胆战心惊，但其实不难理解，世间万物哪能有百利而无一害？就以既能促癌又能促衰的KAT7来说，虽然它在人类晚年落井下石无恶不作，但KAT7表示：我的存在即合理。

它是细胞正常完成分裂增殖和DNA复制的关键[6]，且在造血干细胞中，KAT7还能保持它们的静息状态与自我更新[6]……

图注：功能多种多样的KAT7

那再说回与KAT7“共进退”的亚精胺。亚精胺不足会影响LSCs，那对正常的造血干细胞效果如何？实验证明马上来，对于正常的造血干细胞功能，亚精胺的缺乏竟然毫！无！影！响！

可能因为正常造血干细胞对亚精胺代谢的敏感性较低，或者说，它们自己的代谢能力足够强大，能轻松应对亚精胺的减少。所以，对于不同的细胞来说，亚精胺并不是一直是“促癌”的代名词。

图注：缺少亚精胺的造血干细胞细胞中新蛋白合成量几乎不变

比如神经细胞，亚精胺能作用它的突触前末梢，抑制乙酰胆碱的释放[7]；在肌肉细胞中，亚精胺也能提供保护作用[8]；此外，亚精胺还能保持线粒体膜电位，改善细胞内环境与能量代谢[9]（真的是多到数不过来了……）。

一棍子就把亚精胺打死还是不科学的，我们更应该关注的是：合理调节亚精胺水平，既不让其下游的KAT7猖獗泛滥，也能保持正常生理过程和促进抗衰所需。

而且，退一万步说，本文中减少亚精胺主要是为了防止白血病的进一步恶化，但别忘了，白血病的发生，主要是因为HSCs在衰老过程中积累了各种表观遗传学异常（就像派派开头说的那样）才变成了LSCs。

所以回到源头，关键还是做好血液抗衰保护好我们的造血干细胞，而不是亚精胺。

至于亚精胺，还是对我们有点帮助的！所以，派派的推荐是，能补，但不要硬补。

参考文献

[1] Rondeau, V., Berman, J. M., Ling, T., O’Brien, C., Culp-Hill, R., Reisz, J. A., Wunderlich, M., Chueh, Y., Jiménez-Camacho, K. E., Sexton, C., Carter, K. M., Stillwell, C., St-Germain, J., Yendi, D., Gupta, A., Shi, M., Bourdine, A., Paralkar, V. R., Jahangiri, S., Hope, K. J., … Jones, C. L. (2024). Spermidine metabolism regulates leukemia stem and progenitor cell function through KAT7 expression in patient-derived mouse models. Science translational medicine, 16(766), eadn1285. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adn1285

[2] Andreas Trumpp, & Simon Haas (2022). Cancer stem cells: The adventurous journey from hematopoietic to leukemic stem cells. Cell, 185 (8), 1266-1270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.025

[3] Testa, U. . (2011). Leukemia stem cells. Annals of Hematology, 90(3), 245-271.

[4] Jason H. Kurzer, & Olga K. Weinberg (2023). Updates in molecular genetics of acute myeloid leukemia. Seminars in Diagnostic Pathology, 40 (3), 140-151. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2023.04.002

[5] Wei Wang,Yuxuan Zheng,Shuhui Sun,Wei Li,Moshi Song,Qianzhao Ji,Zeming Wu,Zunpeng Liu,Yanling Fan,Feifei Liu,Jingyi Li,Concepción Rodrı́guez Esteban,Si Wang,Qi Zhou,Juan Carlos Izpisúa Belmonte,Weiqi Zhang,Jing Qu,Fuchou Tang, & Guanghui Liu (2021). A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence. Science Translational Medicine, 13 (575), 0-0. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd2655

[6] Yuqing Yang,Andrew J. Kueh,Zoe L. Grant,Waruni Abeysekera,Alexandra L. Garnham,Stephen Wilcox,Craig D. Hyland,Ladina Di Rago,Donald Metcalf,Warren S. Alexander,Leigh Coultas,Gordon K. Smyth,Anne K. Voss, & Tim Thomas (2022). The histone lysine acetyltransferase HBO1 (KAT7) regulates hematopoietic stem cell quiescence and self-renewal. Blood, 139 (6), 845-858. https://doi.org/10.1182/blood.2021013954

[7] Gustafsson, L. , Hedqvist, P. , Fredholm, B. B. , & Lundgren, C. . (2010). Inhibition of acetylcholine release in guinea pig ileum by adenosine. Acta Physiologica, 104(4), 469-478.

[8] Zhang Q, Han W, Wu R, Deng S, Meng J, Yang Y, Li L, Sun M, Ai H, Chen Y, Liu Q, Gao T, et al. Spermidine-eIF5A axis is essential for muscle stem cell activation via translational control. Cell Discov 2024; 10.

[9] Daisuke Ueno,Koji Ikeda,Ekura Yamazaki,Akiko Katayama,Ryota Urata, & Satoaki Matoba (2023). Spermidine improves angiogenic capacity of senescent endothelial cells, and enhances ischemia-induced neovascularization in aged mice. Scientific Reports, 13 (1), 0-0. https://doi.org/10.1038/s41598-023-35447-3