精准打击癌细胞，医药巨头正在“核药”赛道上狂奔_风闻
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撰文 | Elie Dolgin
翻译 | 下雪
1896 年 1 月下旬的一个星期三上午，在芝加哥的一家小型灯泡工厂里，一位名叫Rose Lee的中年女人成为了一项开创性医疗事业的开始。她将 X 射线管放置在左侧乳房肿块的上方，让高能粒子束穿透恶性肿瘤，以此进行治疗。
“于是，”她的主治医生后来写道，“没有冲锋号，没有擂鼓声，X 射线疗法就这样诞生了。”
从早期探索开始，放射疗法至今已经走过了漫长的道路。镭和其他放射性金属的发现，为针对体内更深处的癌症病灶进行更大剂量的放射治疗打开了大门。后来，质子疗法的引入使精确引导粒子束照射肿瘤成为可能，这种方法减少了对周围健康组织的损伤——这种精确度随着医学物理学、计算机技术和先进成像技术的发展得到了进一步提升。
但直到新千年，随着靶向放射性药物的出现（也称“核药”），这一领域才达到了分子级别的精度。这些药剂就像专为猎杀癌症而设计的红外制导导弹，通过血液循环将其“核弹头”直接送达肿瘤部位。
目前，这种疗法中只有少数几款药物在商业上得以应用，特别是治疗前列腺癌、起源于胰腺和胃肠道激素分泌细胞的肿瘤。但随着生物制药行业的重头开始大力投资这项技术，这一数字有望增长。
2024 年 6月 4日，阿斯利康公司完成了对下一代放射性药物公司 Fusion Pharmaceuticals 的收购，交易金额高达 24 亿美元，成为最新加入这一领域的重量级企业。此举紧随百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）和礼来（Eli Lilly）之后，两家公司最近几个月进行了类似的交易，涉及金额都超过10亿美元；诺华（Novartis）也在早些时候收购了几家放射性药物创新公司，延续了其从 2018 年开始的连环收购计划。根据 5月的消息，诺华公司计划再斥资10亿美元的前期预付款收购一家放射性药物初创公司（译者注：指Mariana Oncology公司）。
“这太不可思议了，突然之间，它就风靡全球了。”George Sgouros说，他是约翰斯·霍普金斯大学医学院放射物理学家、Rapid 公司创始人。Rapid 公司是一家位于巴尔的摩的公司，为支持放射性药物开发提供软件和成像服务。他指出，对此兴趣的激增反映出人们更深刻地认识到，放射性药物提供了“一种从根本上不同的癌症治疗方法”。
然而，以不同的方式治疗癌症意味着要克服一系列独特的挑战，例如这些新疗法药物的制造和精准定时分配等——因为要在放射性衰变之前进行。要扩大治疗范围以治疗更广泛的癌症，还需要利用新型的肿瘤杀伤粒子，并找到更多合适的靶点。
“这里有大潜力，”旧金山韦德布什证券（Wedbush Securities）负责放射性制药领域的分析师David Nierengarten说。他也补充道，“还有很大的改进空间。”
原子技术的进步
几十年来，放射性碘一直是市场上唯一的放射性药物。一旦摄入这种碘，它就会被甲状腺吸收，从而帮助消灭颈部腺体的癌细胞——这种治疗技术诞生于 20 世纪 40 年代，至今仍在普遍使用。
但这种策略的靶向性并不适用于其他类型的肿瘤。
甲状腺本能地从血液中吸收碘，这种矿物质以非放射性形式存在于许多食物中，是甲状腺合成某些激素所必需的。
其他癌症对放射性元素的亲和力则无法与之相比。因此，研究人员不得不设计能够识别并锁定肿瘤细胞产生的特定蛋白质的药物，而不是控制自然生理途径。然后，这些药物被进一步设计为靶向载体，将放射性同位素——放射核能的不稳定原子——直接送达恶性肿瘤部位。
最早进入市场的此类药物仅用于获取体内组织的图像。这些产品使用相对温和、寿命较短的同位素，可以在PET扫描中精确照亮肿瘤组织，帮助医生更准确地绘制恶性细胞的位置并做出诊断。这一创新方法为配备更强效但也更致命的放射性疗法铺平了道路，这些药物现在的目标不仅仅是为肿瘤细胞成像，而是消灭它们。
不过，这种策略要在常规癌症治疗中证明自己还需要时间。
第一种将放射性同位素与细胞靶向分子相结合的上市疗法，是一种商品名为 Quadramet 的药物，于 1997 年获得美国监管机构的批准。它被用于缓解癌症引起的骨痛，而非用于缩小肿瘤。很少有临床医生愿意开这种药。
本世纪初，两种治疗淋巴瘤的新药问世，这两种药物都带有放射性粒子，旨在针对恶性血细胞上蛋白CD20（肿瘤标记物）。虽然这两种药物在临床试验中效果极佳，绝大多数参与者的肿瘤都得以缩小，但它们在临床实践中却难以获得广泛认可。这两种药物都无法与同样针对CD20的非放射性畅销药利妥昔单抗抗衡，结果它们最终停产。如今，这两种药物都无法为患者所用。
在这些商业挫折之后，人们对放射性药物的兴趣减弱，相关投资陷入停滞。“在那些日子里，制药公司手上拿着10英尺长杆都不愿意碰放射性药物，即使那根杆子是铅做的。” 专注于放射性药物的初创公司Convergent Therapeutics创始人兼首席科学家Neil H. Bander说，“他们对放射性药物的概念深恶痛绝。”
但各大学仍在继续努力，包括纽约威尔康奈尔医学院，Neil H. Bander在这里工作了 40 年，现在是该医学院的名誉教授，他从 2000 年开始研究用放射性标记抗体药物治疗前列腺癌。
这些药物被设计用来结合前列腺癌细胞表面的一种受体蛋白，即前列腺特异性膜抗原（PSMA）。一旦结合，它们就会被这些细胞内化，并将放射性物质直接输送到肿瘤细胞的遗传核心部分（Bander在2024年的Annual Review of Medicine上撰文讨论了这种疗法和其他基于PSMA的疗法）。
核素的选择
大约在同一时间，欧洲的临床医生在开发针对另一个靶点的放射性标记药物方面取得了进展，即生长抑素受体（somatostatin receptor）。这些蛋白存在于罕见的神经内分泌肿瘤中，它们能介导驱动肿瘤生长的激素信号。研究人员发现，含有放射性同位素的激素模拟分子能与这些受体结合，有效地缩小肿瘤。
临床医师在同情用药协议下进行了不同放射性荷载的试验，这些协议允许重症患者接受实验性治疗。研究人员试验了钇和铟等元素的不稳定同位素，后来主要集中在镥的同位素上。这种稀土金属对肾脏更为温和，并且半衰期更长，有利于制造生产和物流运输，因此备受青睐。在德国巴特贝尔卡的一家诊所中，十年间一千多名患者得到治疗，与典型的传统治疗方法相比，他们的生存率有所提高。
与此同时，几家初出茅庐的制药公司开始为更广泛的认可建立监管基础。一家名为Advanced Accelerator Applications（AAA）的法国公司主导的一项镥元素标记药物通过了随机试验，并于2017年报告称，与现有标准疗法相比，这种疗法明显减缓了肠道肿瘤的进展。这款以 Lutathera 为商品名的药物很快获得了欧洲和美国监管机构的批准。
这时，诺华公司注意到了这一点。这家瑞士制药巨头过去涉足过放射性药物领域，而现在他们要开足马力。Lutathera 在欧洲获得批准后几周内，诺华就迅速达成了收购 AAA 近40亿美元的交易。一年后，它又以超过20 亿美元的价格收购了印第安纳州一家名为 Endocyte 的小公司。
Bander说：“就像有人按下了开关。”业界对放射性药物的兴趣重燃，并直接进入了快车道。
收购Endocyte 公司后，诺华推出了一款PSMA 靶向药物，它将真正改变游戏规则——对于某些难以治疗的晚期前列腺癌患者和诺华公司来说都是如此。
在一项随机临床试验中，在标准治疗的基础上增加这种药物，疾病进展（disease progression）前的平均时间延长了一倍多——从不到四个月延长到八个月以上，受试者的寿命也延长了几个月。
值得注意的是，尽管Lutathera 展示出了出色的临床效果，但神经内分泌肿瘤非常罕见，这种稀缺性意味着 Lutathera 可能永远无法达到令人垂涎的年销售额10亿美元的门槛，这类药物在业界被称为“重磅炸弹”（blockbuster）。相比之下，PSMA 靶向前列腺药物于 2022 年获批上市，其品牌名称为 Pluvicto，用于治疗一种非常常见的疾病——大约七分之一的男性会在有生之年被诊断出患有这种疾病。因此，在上市不到两年的时间里，它的销售额只差 2000 万美元就能达到“重磅炸弹”的水平。
“β版本”
Pluvicto和Lutathera都是围绕小型蛋白质序列——肽——所构建的。这些肽能与癌细胞上的靶受体特异性结合——前列腺癌的受体是 PSMA，Lutathera 的受体是生长抑素受体，并通过不稳定镥同位素的衰变释放辐射。
这些药物通过注射进血液，在全身循环，直到牢牢附着在遇到的肿瘤细胞表面。在这些靶点上固定之后，镥同位素会释放出两种有助于治疗癌症的辐射。主要的辐射是β粒子，即高能电子，它们能够穿透肿瘤和周围细胞，将DNA撕裂并造成损伤，最终引发细胞死亡。
这一过程中还会同时产生少量的伽马射线，这些射线不会造成太多的组织损伤，但可以让医疗人员实时追踪药物在体内的分布情况，从而监测治疗进展并相应地调整策略。加州大学旧金山分校的核医学专家Thomas Hope表示：“实际上你可以想象药剂的去向，了解更多的信息。”Hope曾为RayzeBio（在今年早些时候被BMS收购前）以及其他未在本文中提到的放射性药物制造商提供咨询服务。
目前正在临床试验中的许多其他疗法也使用放射性镥和其他β放射性同位素。但当前的研究工作和大量行业投资正逐渐转向α放射性同位素的药物。
与β粒子相比，α粒子更大且能量更高。这一特性使得它们能同时破坏双螺旋链，摧毁DNA，造成局部细胞的毁灭。加拿大Fusion Pharmaceuticals公司的创始人兼首席执行官John Valliant说：“这基本上就像一颗炸弹在细胞内部爆炸。”
α粒子的另一个关键优势是其有限的穿透距离。它们通常只能穿透大约50到100微米——大致相当于一根人类头发的粗细。这与β粒子形成鲜明对比，后者在能量耗尽前可以穿透几毫米的组织。因此，采用α粒子的疗法可以实现高度局部的效果：它们会破坏肿瘤组织，同时避免对附近健康细胞造成伤害。
“发布α版”
首批进入市场的一些α放射性药物可能会针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）用于治疗前列腺癌。开发人员乐观地认为，这些药物最终会超越Pluvicto，并且他们正在增加额外的功能以提高疗效。
例如，在Convergent公司，Bander和他的团队正在开发一种基于抗体的大型药物，这种抗体与一种α放射性同位素相联。由于其体积和复杂性，该药物在体内的滞留时间远长于肽类药物，而后者往往被肾脏迅速排出。这意味着药物有更多时间找到靶点并杀死肿瘤细胞。此外，与肽类药物相比，针对PSMA的α放射性抗体似乎对唾液腺的损伤较小，提供了潜在的额外安全优势。
然而，Telix Pharmaceuticals公司（位于澳大利亚北墨尔本）的首席执行官Chris Behrenbruch认为，α放射性的精确细胞破坏并不总是有利的。他表示，放射性载荷的选择应受疾病状态以及患者正在接受的其他联合药物治疗的影响，这些联合治疗方法正在成为癌症治疗的标准。
随着临床医生开始探索放射性药物与其他刺激抗肿瘤免疫反应的药物搭配的潜力，Behrenbruch指出，对周围组织造成一些损伤实际上可能是有益的。因为这种损伤有助于吸引抗肿瘤T细胞。“没有什么比健康组织被辐射更能激怒你的免疫系统了，”他说。
Telix公司目前正在探索这一假设，开展临床试验，将一种镥标记抗体（该抗体靶向肾癌细胞产生的一种酶）与一种旨在激活体内T细胞的免疫疗法药物联合使用。由于这种放射性药物针对的是一种新的靶标，Telix的药物也有可能造成附带损害，因为不仅是肾癌细胞，健康的胃、胰腺和胆囊细胞也会产生这种靶标酶。Behrenbruch指出，初步试验数据显示，该治疗总体上是可耐受的。然而，仍需要持续的研究来全面评估其安全性。
特异性的挑战——仅靶向癌细胞而不影响健康组织——并不仅限于这一案例。德国埃森大学医院的核医学专家Ken Herrmann指出，除了PSMA和生长抑素受体外，肿瘤细胞独有或主要表达的蛋白质种类极少。Herrmann为大多数主要制药公司以及几家小型生物技术公司提供咨询，他表示，这种有限的选择使得治疗方法的开发复杂化，即开发出能够有效靶向肿瘤而不会无意中对周围健康组织造成不必要伤害的疗法。
“每个人都在研究新的靶标，”他说，“但哪些新的靶标将会胜出？我们还不知道。”
在寻找下一个突破性靶标的竞争中，诺华公司处于领先地位。该公司正在开发新一代放射性标记药物，这些药物针对几种有前景的癌症选择性蛋白质，其中一些已经在临床评估中，另一些则处于早期发现和验证阶段。与此同时，该公司正在扩大其生产能力，在全球范围内新建了专门用于大规模生产放射性药物的工厂。
与生产其他类型的癌症药物不同，放射性药物的供应链问题很常见。正如百时美施贵宝发现的那样，由于同位素短缺，公司不得不暂停一款药物三期试验的患者招募，该药是百时美施贵宝收购的Rayzebio公司主导研发的。此外，即使必要的同位素可供应，由于放射性原料的快速衰变，相关业务必须在一个独特的物流系统内运作，临床医生和制造商之间需要精细地协调，以确保药物在严格限定的时间窗口内送达医院，这样才能保证疗效。
公司通常有一个两周的计划窗口，在此期间制造放射性同位素，并将其附着到靶向药物载体上，然后将药品运送使用。这并不完全是定制化的、按订单生产的模式；它也不是那种现成的产品。它介于两者之间，诺华公司负责放射治疗药物开发的Jeevan Virk表示，每剂药物通常是“在特定时间、特定地点为特定患者制造的。”
2024年的早些时候，诺华公司在印第安纳波利斯开设了一家耗资1亿美元专门制造设施，计划在那里每天生产数百甚至数千剂Pluvicto。这与在芝加哥的灯泡工厂的简陋设备相去甚远，几个小时车程外的Rose Lee成为第一位接受X射线治疗的癌症患者。在这些中西部的创新基地，历史正在向前辐射，将过去的发现与未来的可能性联系起来。
本文经授权译自Elie Dolgin, Radioactive drugs strike cancer with precision,
Knowable Magazine.
原文链接：https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2024/cancer-fighting-radiopharmaceuticals-are-taking-off
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