延寿13%的同时折寿6.6%？_风闻

寿命和生殖就像纠缠在一起的一对量子，彼此成就、彼此冲突，然后一起支撑着人类穿过说不清、看不透的岁月，慢慢演化成这颗星球上最具智慧的生命。

但即使聪慧如现代人类，也还是搞不清寿命和生殖的真正关系：有人活到八十仍执着于“一树梨花压海棠”，而有的人为了长命百岁年纪轻轻就开始禁欲，各有各的追求中，这两者真的不能兼得吗？

想要在生命的维度上更近一步还得让寿命和生殖“和平共处”！近日，日本学者Tohru Ishitani团队在Science子刊上发文探讨了生殖细胞的存在对寿命的影响，并在这个过程中发现了奇怪的现象：人类进化的分歧已经这么大了吗[1]？

对“生殖细胞对寿命到底能造成怎样影响”的讨论并非新鲜事，早在之前的研究中，就有线虫和果蝇等低等衰老生物学模式生物实验得出了**“干掉生殖就能延长寿命”**的结论[2-3]。

但是！低等生物的实验结果很难指代人类情况，而直接在人类身上研究未免太不人道，于是为了更贴近人类、又不“残忍”，这次研究者们盯上了衰老生物学新秀——脊椎动物模式生物绿松石鳉鱼。

这种看上去好像没有小鼠、猴子等“靠谱”的短寿鱼类[4]，其实能在疯狂压缩实验周期和成本的同时表现出能与更高级模式生物媲美的“人类表征”：相同的免疫衰老和衰老相关疾病、相似的衰老原因和衰老进程[5-8]……

早在7年前，绿松石鳉鱼就凭借着在粪菌移植抗衰研究方面的杰出贡献打出了自己的“成名战”：成功验证了粪菌移植抗衰的可能性，并直接推动“吃屎抗衰法”跻身抗衰干预核心圈[9]。

有珠玉在前，本次研究不努力都不行！所以，绿松石鳉鱼这次又将带来怎样颠覆性的成果？

为控制变量，研究者们只是通过基因编辑清空了不同性别绿松石鳉鱼体内的生殖细胞，但其他所有生理过程都不会受到影响，除了不再具备产小鱼仔的能力外，雌鱼雄鱼甚至还能正常交配。

图注：实验鱼体内的生殖细胞被清除得干干净净

但随着衰老的来临，年轻时造不成任何影响的生殖细胞缺失开始展现出它真实的能力：的确能折寿，但不是所有鱼都折寿，还带来了多种其他方面的变化。

折寿？延寿？有一条鱼开始骂骂咧咧

首先当然是对寿命的影响。同样是清除了所有衰老细胞，但和线虫果蝇不一样的是，鳉鱼的寿命变化在两性之间产生了巨大的差异：雌鱼中位寿命缩短10%，平均寿命缩短6.6%；而雄鱼中位寿命延长3.5%，平均寿命延长13%！

图注：雌鱼折寿而雄鱼延寿

原本雌鱼在寿命方面比雄鱼拥有巨大的先天优势（约高32.5%），可在生殖细胞的调控下，两者实现了大致水平上的相同。雌鱼哭唧唧：剥夺了我的生育能力，还要折我寿，这日子没法过了！

生存期与健康期？笑死，旱的旱死涝的涝死

除了寿命，在其他健康层面上雌鱼和雄鱼也展现出了巨大的差异。雌鱼寿命缩短，同时还要面临心血管疾病风险增加、肥胖等情况；而雄鱼不仅寿命延长，还表现出了骨骼肌再生潜力的增加、皮肤胶原含量的增加和骨骼体积密度的增强。

图注：在寿命变化差异的基础上，健康变化在雌雄之间也存在差异

一边折寿和疾病双双降临，另一边不仅延寿还能身强体壮？幸运者越幸运，不幸者越不幸，在统一干预措施下的衰老中竟也这样……

“绝育后发腮”是真的！这次谁也跑不掉

最后的最后，在一众“差异”中，研究者们终于找到了一个一样的：体长和体重的增加。其中，“绝育”雌鱼的体长和体重分别增加了10%和27%，雄鱼也分别增加了5.7%和16%，虽然暂时还很难评判这到底是好是坏，但宠物界“绝育即发腮”的传说果然名不虚传。

图注：不管是雌鱼还是雄鱼，都会因为生殖细胞的消除“长高”、增重

所以，同样是进行了“一键消除生殖细胞”，为什么对雌性和雄性上会产生完全相反的结果？研究者们专门去研究了消除了生殖细胞对不同性别鳉鱼基因表达的影响，然后从中成功找到了端倪。

No.1

雌鱼？可能是因为激素减少了

首先，就像更年期，生殖细胞没了激素当然减少，雌性更是首当其冲。在实验雌鱼身上，研究者们果然发现了雌激素水平的降低，其合成基因如cyp19a1a和相关通路的表达也同步下降。

雌激素的降低还会带动其他基因表达的变化，如凝血相关基因的表达如fga、fgb等增加，增加心血管疾病的风险；脂肪酸等合成相关基因的表达如acaca、scd等也增加，不仅造成脂质积累，也增加心血管负担。

图注：雌鱼雌激素及其相关基因表达下降

如果说激素及其相关因素的改变主要是给健康期拖后腿，那只在雌鱼出现但不波及雄鱼的衰老相关经典通路IGF-1增加则主要在折寿促衰方面出力：在IGF-1通路作用下，细胞压力陡增，继而诱发细胞“摆烂”，衰老细胞持续积累，促进整个机体衰老和折寿。

图注：igf1过量表达，导致衰老细胞积累

至此，从寿命到健康状况，即使是体重的增加，都得到了合理的解释。

No.2

雄鱼？恭喜抽中了Vd大礼包

相比之下呢，雄鱼就要幸运得多，上面雌鱼面临的那些危机雄鱼都没有，反而能喜提一款有益基因的高表达——cyp2r1。

cyp2r1编码维生素D3羟基化的主要酶，主要负责活化维生素D并增加其下游信号的转导。维生素D强化骨骼的能力早已世人皆知，而这也正是实验鱼骨质增多增强的原因。

图注：雄鱼维D基因和各器官组织中受体基因均高表达，保证维D发挥抗衰作用

除此之外，维生素D还能增加促进肌肉干细胞增殖的卫星细胞的数量和能力，从而增肌、维持肌肉功能；还能促进皮肤细胞生产胶原蛋白，保持皮肤Q弹又年轻。

通过上述解释与验证，研究者们得出了最可能适用于人类的“生殖细胞与寿命大全”，但一位全程围观并嘎嘎乐的男性同事在派派的提醒下突然失去了笑容：等会儿，**好像正常人都是有生殖细胞的，除非……**住脑！再想下去就不礼貌了！

而且，即使是女性，好像也并不能因为“正常”占据优势，因为更年期≈绝经≈不能每个月产出一个卵子≈失去生殖细胞！好嘛，衰老面前没有赢家，很难不怀疑这是“天道”为弥补女性平均寿命先天比男性长的“bug”而打的“补丁”。

（想知道这个bug是怎么回事吗？想了解女性寿命平均比男性长约5岁的具体原因吗？点击下方卡片，前往派派后台，发送“男女差异”，一键了解！）

那怎么办？

别急，在去除生殖细胞的实验中，研究者们还顺势找到了适用两性的干预方法——补充维生素D。

研究者们给老年绿松石鳉鱼吃维生素D类似物alfa，发现真的显著提高了两性鳉鱼的寿命！其中，雄鱼中位寿命延长了约22%，雌鱼也延长了约12%；此外，那些靠alfa增加了寿命的雄鱼同时还还获得了和去除生殖细胞一样的好处：缓解皮肤衰老，体型更大更强壮。

图注：在维生素D类似物alfa的干预下，鳉鱼们寿命长长，身体倍儿棒

对中年男性来说，原本《葵花宝典》才能解决的问题，一款小小维生素就轻松搞定；而对女性来说也不亏，不仅能延长寿命，还能补补因为更年轻随时可能出现的骨质疏松，何乐而不为？

经过经过几番翻转、复杂的论证、艰苦的研究……最终寿命和生殖之间的“悖论”还是达到了一种新高度的、奇怪的平衡：有人因为有生殖细胞而更长寿，但随着年龄的增长自然失去且较难补救；有人则因为有生殖细胞而不能长寿，但有更多抗衰选择。

《道德经》有云：“天之道，损有余而补不足”，人类进化缓慢，能维持现有的平衡已经是不易，但幸运的是，人类还能用自己的聪明才智人为寻找“平衡之道”。相信在不久的将来，人类在实现长命百岁的同时也能兼顾生殖，实现真正的“鱼与熊掌兼得”。

参考文献

[1] Abe, K., Ino, H., Niwa, T., Semmy, D., Takaochi, A., Nishimura, T., Mogi, C., Uenaka, M., Ishii, M., Tanaka, K., Ohkawa, Y., & Ishitani, T. (2024). Sex-dependent regulation of vertebrate somatic growth and aging by germ cells. Science advances, 10(24), eadi1621. https://doi.org/10.1126/sciadv.adi1621

[2] Patel, M. N., Knight, C. G., Karageorgi, C., & Leroi, A. M. (2002). Evolution of germ-line signals that regulate growth and aging in nematodes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(2), 769–774. https://doi.org/10.1073/pnas.012511099

[3] Flatt, T., Min, K. J., D’Alterio, C., Villa-Cuesta, E., Cumbers, J., Lehmann, R., Jones, D. L., & Tatar, M. (2008). Drosophila germ-line modulation of insulin signaling and lifespan. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(17), 6368–6373. https://doi.org/10.1073/pnas.0709128105

[4] Polačik, M., Blažek, R., & Reichard, M. (2016). Laboratory breeding of the short-lived annual killifish Nothobranchius furzeri. Nature protocols, 11(8), 1396–1413. https://doi.org/10.1038/nprot.2016.080

[5] Morabito G, Donertas HM, Seidel J, Poursadegh A, Poeschla M, Valenzano DR. (2023). Spontaneous onset of cellular markers of inflammation and genome instability during aging in the immune niche of the naturally short-lived turquoise killifish (Nothobranchius furzeri). bioRxiv 2023.02.06.527346; doi: https://doi.org/10.1101/2023.02.06.527346

[6] Cui, R., Medeiros, T., Willemsen, D., Iasi, L. N. M., Collier, G. E., Graef, M., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2019). Relaxed Selection Limits Lifespan by Increasing Mutation Load. Cell, 178(2), 385–399.e20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.004

[7] de Bakker, D. E. M., & Valenzano, D. R. (2023). Turquoise killifish: A natural model of age-dependent brain degeneration. Ageing research reviews, 90, 102019. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.102019

[8] https://elifesciences.org/for-the-press/779a3695/gut-microbes-influence-life-expectancy

[9] Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. eLife, 6, e27014. https://doi.org/10.7554/eLife.27014