NR更适合男性？只因女性差了这种基因！西班牙学者发现NR肾脏抗衰新功效_风闻

“感觉身体被掏空”……

不知何时起，某品牌肾脏保健品的这道广告频频出现在电视荧幕中，其销量也因此而暴涨（当然，这不能说明它功效好）。

这种现象其实也反映了普罗大众对肾脏功能抗衰的关注。古今中外，炼金术士和科学家们开发了数以万计的“补肾”物质，但大都最后被发现只是智商税，服之不仅浪费钱，甚至还可能伤身。

当然，世上也并非没有真英雄。李嘉诚的最爱NR最近就在西班牙学者J. A. González-Reyes教授的帮助下，成功证明了自己的肾脏抗衰作用 [1]。不过可惜的是，小小NR却有性别歧视：只对男性生效，而女性想要达到同样的效果，得求助另一种相对激进的方法……

图注：这篇论文被发表在了衰老领域知名期刊Aging Cell杂志上

在肾脏的所有功能中，重吸收和分泌可以说是重中之重，是机体维持体液、电解质和酸碱平衡，清除代谢废物和毒素的关键，而它们都依靠肾小管这一结构才得以运行。

举个例子，当你早餐吃了一块巧克力后，巧克力中的糖分会被分解吸收为葡萄糖进入血液（血糖）。当携带着这些葡萄糖的血液流经肾脏时，由于分子量较小，它们能够轻易通过肾小球的过滤。但作为重要的能量来源，机体自然不会任由它们就这么被排出身体，在肾小管这一段，这些葡萄糖会被重新吸收供细胞组织使用，这一过程就是所谓的重吸收。

如果你的早餐中还有一份富含高蛋白的大块牛排，这就要轮到分泌功能发挥作用了：蛋白质在体内代谢会产生氨这种有毒的废物，其正需要经由肾小管分泌到尿液中，从而排出体外。

图注：肾脏就是我们机体中的垃圾处理员，负责把真正的代谢垃圾和可回收物质分离，图源网络公开

肾小管是一条长而弯曲的管道，同样由几个部分组成，今天我们主要介绍其中的两个：近端小管和远曲小管。

概念详细介绍

1）近端小管

近端小管紧接在肾小囊之后，是肾小管的第一段，大约有65%的钠离子、水、氯离子、以及几乎所有的葡萄糖和氨基酸都在这里被重吸收回到血液。此外，一些残留在血液中的物质（例如氢离子、氨）也会在这里被再次分泌释放。

2）远曲小管

相比近端小管，远曲小管距离肾小球更远，主要负责钠和钙的重吸收（这一过程受到抗利尿激素等多种激素调节）。当然，远曲小管也会帮助血液将多余的钾离子和氢离子分泌排出，以维持体内的电解质平衡和酸碱平衡。

图注：肾小管的不同部分承担着不同物质的重吸收职责

然而，再强大再精密的结构也难逃衰老的侵袭，和其他器官一样，肾脏也会随着年龄的增长发生生理和形态变化，近端小管和远曲小管自然不例外 [2-4]。

例如近端小管对葡萄糖、氨基酸和电解质（各种离子）的重吸收能力就会随着衰老的来临逐渐下降，并伴随着结构出现纤维化和硬化，管腔变得更加狭窄，影响尿液正常流动和后续处理。

远曲小管的变化则主要体现在对离子平衡和酸碱平衡的调节能力减弱上。随着年龄增长，远曲小管对重吸收和分泌相关激素的响应能力会降低，导致钠、钾、氢和钙离子的重吸收与分泌受损，影响体液的电解质和酸碱平衡，代谢性酸中毒的风险增加。

J. A. González-Reyes教授和他的研究团队很早就关注到了近端小管和远曲小管的衰老改变，但他们却惊奇地发现，科学家们大都将注意力放在了近端小管身上，而忽视了远曲小管 [5]。

图注：J. A. González-Reyes教授的研究团队之前就发表论文称，喂食热量限制饮食能够显著改善雄性小鼠近端小管的衰老，图片截取编译自 [6]

然而，远曲小管可一点都不平凡，为了给超高量的各种离子重吸收和分泌过程供能，远曲小管细胞中富集了大量的线粒体。敏感的朋友可能已经嗅到了这其中暗藏的衰老危机：一旦衰老来临，线粒体衰老加剧，大量活性氧（ROS）在组织内肆无忌惮，氧化损伤陡然增加，慢性炎症滋生。

图注：远曲小管细胞还是长寿蛋白Klotho的主要表达场地。随着年龄的增长，Klotho 活性降低会导致细胞内磷酸盐增多，细胞衰老加快，从而导致 ROS 诱导的损伤和老年小鼠自噬减弱 [7]

但转念一想，这未尝不是一种机遇：这不就是现成的干预靶点吗？既然线粒体衰老的后果这么严重，那就想想办法延缓或者预防线粒体衰老呗。

J. A. González-Reyes教授的研究正是基于这一想法开始的。

利用电子显微镜，研究团队首先观察到，在没有任何干预的情况下，雌性成年小鼠的线粒体就要比雄性成年小鼠的更小。

图注：黄色箭头分别指向成年雄性（左上）、衰老雄性（右上）、成年雌性（左下）、衰老雌性（右下）小鼠远曲小管细胞中的线粒体，可以看到，在同一年龄段中，雌性的线粒体要明显更小

综合考虑与远曲小管电解质和酸碱平衡调控功能、CYB5R3以及NAD+生物合成相关的基因在不同年龄、不同性别的小鼠中的表达差异，线粒体大小的这一差异得到了解释：尽管这三类基因随年龄的变化趋势不尽相同，却存在着统一的“性别歧视”，它们在男性中的表达水平都要比女性更高。

图注：与CYB5R3相关的基因在雌性（右侧两列）中的表达总是要比雄性更少

换句话说，相比雄性，雌性远曲小管细胞的各类离子运输会更少，因此它们所需要的转运蛋白和ATP能量分子也就更少，使得更小的线粒体就能够满足其需求。

而随着衰老的进行，雄性的线粒体还会进一步增加，雌性则会进一步减少。这一方面可能反映了不同性别细胞在衰老过程中功能活跃程度的差异，另一方面研究团队也指出，这可能和性激素对于远曲小管中转运蛋白表达的影响有关：睾酮可能阻碍了这些蛋白的表达，而雌激素却有刺激作用 [8]。

在众多线粒体干预方法中，研究团队分别选择了一个相对贴近日常生活的策略：膳食补充NAD+前体NR [9]，以及一个相对激进的策略：利用基因干预过表达NADH-细胞色素b5还原酶-3 (CYB5R3，一种参与包括NAD+合成在内的多种关键代谢过程的酶)[8, 10]。

图注：李嘉诚当年全力投资的“不老药”，其主打成分就是NR，不过到目前为止也没充分证据证明它对人体具备显著的抗衰作用

这两种干预方法虽然看起来都只是针对NAD+，但考虑到NAD+在电子链传递、TCA循环、ATP合成等多个线粒体关键功能过程中发挥的作用，倒也符合科学逻辑。

研究团队在四组小鼠（成年雄性小鼠、老年雄性小鼠、成年雌性小鼠、老年雌性小鼠）中先后尝试了这两种干预方法，然后就得到了一个令人惊讶的结果：

NR的确能够减轻衰老对小鼠远曲小管细胞内线粒体的不利影响，但其效果却仅限于雄性小鼠。而雌性小鼠想要达到同样的效果就不得不依靠过表达CYB5R3。

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这两种干预方法对线粒体的影响主要体现在了五个方面：

1）线粒体大小（面积）

随着衰老的进行，线粒体功能会逐渐下降，而作为代偿，线粒体会通过融合等手段增加自己的大小和面积。因此线粒体大小的异常增加也可以视作是线粒体功能下降的征兆。

图注：看着小小一个，线粒体内部的褶皱却很多，面积一点都不小

2）线粒体圆化

线粒体的外形通常呈现纺锤状，但当功能或结构出现损伤时，线粒体的分裂活动会增加，从而导致更多小而圆的线粒体产生。这种形态使得它们更加容易被自噬系统识别和清除，同时也有助于减少线粒体DNA的暴露面积，减少氧化应激等因素对线粒体DNA的损伤。

线粒体圆化常常在神经退行性疾病、代谢疾病和心血管疾病中出现，被认为是线粒体功能障碍的反映。

图注：当机体处于病理状态时，线粒体可能会分裂（fission）为更小的两个甚至多个，即线粒体圆化

3）线粒体相对丰度

线粒体相对丰度指的是细胞内线粒体的数量相对于其他细胞成分的比例。过低的线粒体相对丰度往往是细胞衰老的体现。

4）线粒体相对质量

线粒体相对质量指线粒体在细胞内占有的质量比例，可以反映线粒体的数量、大小和密度等综合因素。衰老过程中经常能观察到线粒体相对质量下降。

5）线粒体-内质网接触点（MERCS）

线粒体-内质网接触点（Mitochondria-ER Contact Sites, MERCS）是指线粒体和内质网（ER）之间形成的物理接触区域，与氧化还原信号调控、线粒体DNA复制、线粒体动力学和自噬 等多个过程密切相关 [11]。

随着衰老的进行，MERCS的功能会出现异常，导致以上过程失调。

图注：说是接触点，实际上MERCS是由多组蛋白构成的一个接触“网”，图片来源 [12]

实验数据显示，在补充NR之后，成年和老年小鼠远曲小管细胞内的线粒体大小出现了显著减小，线粒体的圆化也有所缓解，伴随着线粒体的相对丰度和相对质量得到有效改善，而MERCS接触点的数量也有所增加，真是普天同庆的好消息。

然而，以上这些积极变化大都仅限于雄性小鼠，在雌性小鼠中，不管年龄如何，总体来看线粒体相关参与的变化都与雄性相反。

图注：你甚至会发现补充NR之后（黑色为正常基因组，灰色为过表达CYB5R3组），衰老雌性小鼠的线粒体不降反增了

与之相对应的是，在那些接受了过表达CYB5R3的小鼠中，也只有雌性实现了有显著的积极变化，男性则无从享福。

再次联想到CYB5R3和NAD+相关基因在不同性别小鼠中的表达差异，研究团队给出了解释这一现象背后的答案：

雌性小鼠中CYB5R3表达较低，就像“木桶效应”中的那块短板一样限制了NAD+的合成以及后续线粒体功能发挥，而过表达CYB5R3就补上了这块短板，因此CYB5R3的改善效果最为明显。

而对于雄性小鼠而言，它们远曲小管细胞中的NAD+合成相关基因本来表达水平就高，在这种情况下为它们补充足量NR，就如同给本就烧的通红的火炉里添上了一大把新柴，也就达到了**“锦上添花”**的作用。

同时，NR 的效果与年龄也息息相关，例如在雌性小鼠中，NR能够减少成年者的线粒体大小，但在老年组中这一作用却并不显著，这或许和雌性小鼠衰老后体内雌激素水平断崖式的下降和CYB5R3表达水平进一步下降有关。

另外，研究团队还想到了另外一个问题：当两种干预手段结合在一起时，是会“锦上添花，更上一层楼”，还是“水火不容，三个和尚没水喝”呢？

这个问题的答案是异常复杂的。过表达CYB5R3和膳食补充NR结合所起到的综合作用并不尽相同。例如，它们俩合力能够增加成年雄性小鼠的线粒体相对丰度，却会导致衰老雄性小鼠的相对丰度减少。

图注：雄性和雌性衰老过表达小鼠在服用NR后线粒体相对丰度都减少了

图注：红框中分别是成年和衰老的过表达小鼠在服用NR后的线粒体相对质量变化，可以看到衰老小鼠的线粒体相对质量几乎没有变化，和成年小数的情况天差地别

遗憾的是，对于这一现象研究团队并没有给出太多解释，或许这又是一个新的“木桶效应”？这我们就不得而知了。

时光派点评

本次研究选择了一个相对较小的切入角度：衰老肾脏中的肾小管的一个组成部分（远曲小管），但它却为我们揭示了衰老干预极其复杂的一面，以及在这一过程中性别因素的复杂影响，其启发性还是相当高的。

值得注意的是，尽管本次实验证明补充NR可以改善肾脏衰老，但**该实验结果仍然仅限于雄性动物（小鼠）**身上，考虑到有关NR的人体抗衰作用的种种是非，建议大家在选购之前还是谨慎考虑。