高温降智是真的？达沙替尼+槲皮素：不慌，对抗认知下降我们还有招_风闻

今年的热浪，比以往来的似乎更“狠”一些。入夏以来，全国多地陆续进入“烧烤”和“焖蒸”环节，2024年或成为打破历史高温纪录的“最热一年”。

热成这样，也有狠人表示，这个温度蛮适合自己的，丝毫不慌。这个还真不好说，因为热不仅让你体感不适，还可能会影响你的认知功能！

除了有风扇和空调及时避暑，最近台湾马偕医学院的林政贤副教授团队还指出，热环境造成的认知缺陷并非不可逆[1]！说出来可能不信，这次出场的竟是一款成名已久的衰老细胞清除剂（Senolytics）、大家的老朋友——抗衰金牌搭档达沙替尼和槲皮素（D+Q）。

炎热对认知的作用，其实依托于人类对高温的感知，而要感知高温，离不开中枢和外周的热受体蛋白们。以外周热受体TRPV1为例，当温度大约达到42°C时，TRPV1被激活，通过刺激感受器将热信号传递给体温调节主管下丘脑，随后**下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）**程序被启动，进入正常调温模式。

然而，持续的热刺激可不是好事。HPA轴长期应激，会导致海马区神经元受损、神经炎症、氧化应激等负面影响纷至沓来，最终导致认知功能受损。

除了对脑中HPA轴作用外，长时间的高温刺激还可能促进内脏血管收缩，诱发肠道屏障破坏，让肠内有害物质有机会进入血液循环一路大搞破坏，直到血脑屏障防线崩溃，有害物质闯入海马区引起神经炎症和氧化损伤，最终造成认知缺陷。

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炎炎夏日，也许真的只适合在空调房里践行认知抗衰。但为万无一失，对于高热已经造成的认知缺陷，研究者想，抗衰物质兴许能进行干预！终究，借助抗衰的热风，**达沙替尼和槲皮素（D&Q组合）**出现在研究者面前。

D&Q组合并非是抗衰领域的新秀，而是早已成名的Senolytics（选择性清除衰老细胞的药物）黄金搭档：衰老细胞通过SASP（衰老相关分泌表型）引发年龄相关的疾病。而D&Q能通过抑制与细胞抗凋亡相关的通路，诱导衰老细胞凋亡。

D&Q已被证明能显著减少脂肪和皮肤组织中衰老细胞的数量[2]，还在改善老年代谢功能障碍[3]、年龄依赖性椎间盘退行性变[4]、肠道衰老和炎症负荷[5]和认知功能[6,7]等方面表现出卓越的贡献。

图注：D&Q减少人体脂肪和皮肤组织中的衰老细胞

仔细琢磨D&Q的才艺，既然高热引起的认知下降与脑中HPA轴和肠道屏障被破坏有关，D&Q刚好又能对肠道和认知功能进行改善，这不正是**“专业对口”的对症良策吗****！**行动派立刻付诸实践。

事实证明，D&Q的确能改善热刺激引起的认知等生理功能方面的损害。

减少认知缺陷

研究发现，经历过热应激后的小鼠，对电击刺激变得迟钝，对迷宫的反应时间和错误次数较高，对新物体的探索时间和识别指数较低，表明热应激使其记忆保持、空间导航和新物体识别能力下降。经D&Q治疗后，小鼠的整体认知能力得到了显著的提高。

图注：D&Q可抑制热应激诱导的小鼠的认知缺陷

减少其他相关综合征

除了作为最终结果的认知能力外，研究者还发现了D&Q对其他方面的治疗作用：

在肠-脑轴方面，研究者们用肠道FD清除率、脑组织Evans Blue dye染料外渗和血浆中LPS三种生物标志物来分别代表热应激引起的肠道屏障高通透性、内毒素血症和血脑屏障高通透性水平，而D&Q治疗使三者水平均显著降低，有效遏制了“肠漏”引发的认知功能障碍。

图注：D&Q给药可抑制肠道屏障破坏、血脑屏障破坏和内毒素血症

**D&Q还被发现能改善热应激诱导的小鼠多脏器组织的炎症和氧化损伤。**D&Q治疗后，血清和海马等组织器官中的促炎细胞因子如白介素-1β（IL-1β）和氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（OHdG）、丙二醛（MDA）等水平显著降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平和总抗氧化能力（T-AOC）显著提高。

图注：D&Q给药可改善多脏器组织中的炎症（上）和氧化（下）损伤

最后的最后，D&Q还顺手降低了整体热应激情况，釜底抽薪：小鼠体核温度（Tco）、收缩压（SBP）、血浆肾上腺皮质激素（ACTH）和去甲肾上腺素等水平均显著下降，高温带来的底层影响基础彻底得到化解。

图注：D&Q可抑制热应激引起的所有加重应激反应

通过减少应激、保护肠脑屏障和降低炎症和氧化损伤等多方面的机制，从整体到末端，由表及里，达沙替尼+槲皮素这款经典抗衰组合再一次从环境诱导衰老的手中拯救了认知障碍的个体。这下，担心高温让人变傻的心终于不用再悬着了…..

老药新用，是科学研究中的重要手段之一。众所周知，新药的研发是一项周期长、投入大、风险高的浩大工程。新药从实验室研发到上市的10年光景间，疾病的演变可能是日新月异的。因此，发挥老药的“二鸣惊人”作用对于疾病的治疗具有重大的意义。

达沙替尼和槲皮素，作为经典Senolytics，为众多年龄相关的疾病治疗带来了希望。本研究中，其通过肠-脑轴途径间接改善了热应激引起的认知功能障碍，充分体现了老药新用的重要价值。在全球气候变暖和人口老龄化的背景下，这会是一种很有前景的治疗策略。

未来，进一步探索其机制、优化治疗方案和评估其在人类中的安全性和有效性将是科学家们面临的挑战和研究重点。

[本文的名称是《Combination of Dasatinib and Quercetin alleviates heat stress-induced cognitive deficits in aged and young adult male mice》，发表于《European Journal Of Pharmacology》期刊，通讯作者是马偕医学院医学部林政贤副教授、中国人民解放军联勤保障部队第960医院医学影像科孙刚主任。第一作者是Xiaojing Lin。本研究资助来源：解放军后勤研究计划 (CJN13J004) (G.S.)。解放军军事医学研究创新项目 (19QNP087) (X.L.)。台湾国家科学委员会 (MOST 108-2314-B-715-001) (C.H.Lin)。马偕医学院 (1081B01) (C.H.Lin)。]

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参考文献

[1] Lin, X., Zhang, K., Li, C., et al. Combination of Dasatinib and Quercetin alleviates heat stress-induced cognitive deficits in aged and young adult male mice. European Journal of Pharmacology 974 (2024): 176631.

[2] Hickson, L. J., Prata, L. G. L., Bobart, S. A., Evans, T. K., Giorgadze, N., Hashmi, S. K., … & Kirkland, J. L. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine, 47, 446-456.

[3] Islam, M. T., Tuday, E., Allen, S., Kim, J., Trott, D. W., Holland, W. L., … & Lesniewski, L. A. (2023). Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging Cell, 22(2), e13767.

[4] Novais, E. J., Tran, V. A., Johnston, S. N., Darris, K. R., Roupas, A. J., Sessions, G. A., … & Risbud, M. V. (2021). Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nature Communications, 12(1), 5213.

[5] Saccon, T. D., Nagpal, R., Yadav, H., Cavalcante, M. B., Nunes, A. D. D. C., Schneider, A., … & Masternak, M. M. (2021). Senolytic combination of dasatinib and quercetin alleviates intestinal senescence and inflammation and modulates the gut microbiome in aged mice. The Journals of Gerontology: Series A, 76(11), 1895-1905.

[6] Zhang, P., Kishimoto, Y., Grammatikakis, I., Gottimukkala, K., Cutler, R. G., Zhang, S., … & Mattson, M. P. (2019). Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Nature neuroscience, 22(5), 719-728.

[7] Ogrodnik, M., Evans, S. A., Fielder, E., Victorelli, S., Kruger, P., Salmonowicz, H., … & Jurk, D. (2021). Whole‐body senescent cell clearance alleviates age‐related brain inflammation and cognitive impairment in mice. Aging cell, 20(2), e13296.