衰老让免疫细胞叛变！北大第三医院揭示：肿瘤如何与免疫细胞携手共谋_风闻

大家都知道，免疫细胞都是我们身体的卫士，而癌细胞则是身体的侵略者，按理说，抗击所有病原体是免疫系统的职责所在，这里的病原体，自然也包括癌细胞。

但你能想到吗，在衰老的身躯里，我们忠诚的“卫士”居然也会跟“侵略者”沆瀣一气——原本应该将癌细胞“捉拿归案”的免疫细胞，开始跟癌细胞混在一起，互相“递烟、倒茶”，俨然一副其乐融融的画面。

最近，北京大学第三医院的张伟龙副研究员，通过评估10510组肿瘤细胞数据的衰老水平，揭开了这一惊人的秘密——恶性肿瘤细胞和免疫细胞在“衰老”水平上居然存在着一致的演化趋势[1]！这对冤家是如何从势同水火到缠缠绵绵翩翩飞的？

在介绍衰老细胞、免疫细胞和癌细胞之间混乱的三角关系之前，我们先从简单的讲起，比如搞清楚对于癌症来说，细胞衰老到底意味着什么。

不同于细胞凋亡这种程序性死亡，细胞衰老则是渐进性的功能丧失，作为整体衰老的基础，衰老细胞在多个组织中的积累导致器官功能下降，最终引发个体的衰老。

不过，衰老细胞对于癌症的发展有着双重作用，一方面，它们通过断绝自身的分裂能力，防止那些已经被损坏得不像话的DNA继续复制分裂，最终形成肿瘤。

但另一方面，衰老细胞也会分泌大量的活性物质，如细胞因子、趋化因子等，统称为SASP，而SASP会改变组织微环境，使其更适宜癌细胞的生长和扩散。

对于肿瘤来说，衰老细胞分泌SASP的行为很多时候就如同“以风灭火”，若不能在第一时间将火扑灭，反而会助长火势，进一步扩大火场，形成有利于肿瘤发展的微环境。

肿瘤微环境“煽风点火”的方式多种多样，拿一个方面来说：在肿瘤微环境中，SASP招募得更多的并非那些摧毁病原体的细胞毒性免疫细胞，而是免疫抑制细胞[2][3][4]，如Treg和MDSC，它们能帮助肿瘤细胞成功“潜逃”，躲避免疫系统的巡猎。

图注：Treg细胞本是免疫系统为了防止过度的免疫反应的机制，但在癌症中，却被肿瘤用来当成防御免疫攻击的盾牌

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而正因为衰老细胞、肿瘤细胞和免疫细胞之间存在这种“互相成就”的关系，研究者大胆猜测——或许可以通过细胞的“衰老程度”来预测癌症的发展程度，甚至抗癌疗法的效果。

在这项研究中，作者为了度量细胞的衰老程度，预先收集整理了96个与细胞衰老相关的基因信息，然后结合10510份涵盖了33种癌症类型的癌细胞数据，最终筛选出了25个蛋白编码基因、2个长链非编码RNA 32个微小RNA。

基于这些基因的表达水平，经过一系列计算后，最终得出一个分值，可用来表示细胞的衰老程度，这一分值，我们可以称呼其为“衰老指数”。

基于衰老指数，作者将33种癌症分为“1”、“2”、“3”三类，衰老程度依次递增，比如，衰老指数高的“3”类癌症以卵巢癌和腱鞘巨细胞瘤为代表，衰老指数低的“1”类癌症以肾上腺皮质癌和葡萄膜瘤为代表。从生存概率来看，“3”类癌症患者的整体生存确实比“1”类癌症低。

进一步的功能富集分析表明，在“3”类癌症中，高表达的基因主要与免疫调节功能相关。这意味着，衰老很可能是通过操控免疫系统，给癌细胞打通了通往全身的VIP通道。

这就不得不提到衰老的肿瘤细胞与免疫细胞间的互动方式了：

1. 免疫细胞会接收癌细胞递送的大量促血管生成因子，辅助癌细胞在微环境中搭建起输送营养的血管网络，同时，新生成的血管也会为癌细胞转移向身体其他部位大开方便之门。

2. 较高的衰老指数可能导致大量Treg细胞与MDSC被召唤到肿瘤微环境，这两种细胞会产生影响免疫细胞分化的因子，抑制攻击性免疫细胞的杀伤力。

3. 癌细胞会分泌一些因子，刺激巨噬细胞从M1型（战斗型）转变为M2型（修复型），而M2型的巨噬细胞在肿瘤微环境中的作用类似Treg细胞，都能促进肿瘤生长和转移。

Treg、MDSC、M2巨噬细胞，它们在正常情况下都是维持免疫系统平衡的关键，属于免疫细胞中的“调停者”，但是在癌症中，这些忠诚的卫士却会经常与“敌寇”眉来眼去……

衰老在这其中起到的作用便是，它助长了免疫细胞和癌细胞之间的“勾结”！

研究者通过分析数据发现，不仅衰老指数高的癌症比衰老指数低的癌症存在更频繁的癌细胞-免疫细胞互动，哪怕是同一种类型的肿瘤，衰老指数越高的样本，这种互动也越强。

难怪癌细胞能在衰老的身体组织中如此猖獗，合着是有了衰老细胞这个大哥罩着。

既然发现了这样的规律，那要如何运用呢？正如第一部分所说，衰老指数可以用来预测癌症的发展程度，甚至抗癌疗法的效果。

比如，研究者通过对45份肝癌患者肿瘤组织的RNA测序数据和临床信息分析，发现患者的生存率确实能被衰老指数有效预测：

图注：肝癌患者生存率，红色代表高衰老指数，蓝色代表低衰老指数

而且，在抗癌药物药效预测方面，衰老指数高通常意味着，BCL-2家族抑制剂（促进癌细胞凋亡，如下图的Venetoclax）的效果不好，然而，MEK1/2抑制剂或ERK1/2抑制剂（阻断癌细胞的生长通路，如下图的Selumetinib）的效果居然在高衰老指数中逆袭！

图注：横轴为衰老指数与药物敏感性之间的相关性，纵轴为显著性，红色代表正相关的药物，蓝色代表负相关的药物

这说明，尽管衰老细胞整体而言是利好肿瘤的，但如果我们利用好衰老细胞的特点，或许也可以反过来让它们帮助我们抑制肿瘤。

例如，在胰腺癌小鼠中，通过同时抑制MEK（调控细胞生长分化）和CDK4/6（推动细胞分裂）的表达，可以诱导细胞衰老，进而提高抗PD-1（PD-1本是保护身体免受过度免疫反应造成的伤害的受体蛋白，却经常被肿瘤作为挡箭牌来利用）治疗的效果[5]。

最后，说回肿瘤微环境，当明白衰老细胞促进肿瘤发展的原理基本都绕不开SASP后，派派也忍不住大胆推测：

与Venetoclax这类仅针对特定几种癌症的药物不同，靶向衰老细胞或者SASP的药物，或许对大多数的癌症类型都有抑制作用？

图注：抗炎真的对各种疾病的治愈都有好处

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参考文献

[1] Wei Q, Chen R, He X, Qu Y, Yan C, Liu X, Liu J, Luo J, Yu Z, Hu W, Wang L, Lin X, et al. Multi-omics and single cell characterization of cancer immunosenescence landscape. Scientific Data 2024; 11:1–16.

[2] Takasugi M, Yoshida Y, Hara E, Ohtani N. The role of cellular senescence and SASP in tumour microenvironment. FEBS Journal 2023; 290:1348–1361.

[3] Chambers CR, Ritchie S, Pereira BA, Timpson P. Overcoming the senescence-associated secretory phenotype (SASP): a complex  mechanism of resistance in the treatment of cancer. Molecular Oncology 2021; 15:3242–3255.

[4] Takasugi M, Yoshida Y, Ohtani N. Cellular senescence and the tumour microenvironment. Molecular Oncology 2022; 16:3333–3351.

[5] Ruscetti M, Morris JP 4th, Mezzadra R, Russell J, Leibold J, Romesser PB, Simon J, Kulick A, Ho Y-J, Fennell M, Li J, Norgard RJ, et al. Senescence-Induced Vascular Remodeling Creates Therapeutic Vulnerabilities in  Pancreas Cancer. Cell 2020; 181:424-441.e21.