全球首个！皮肤癌专家“自创疗法”治脑癌_风闻

　　在传统综合治疗基础上，提出联合新辅助免疫检查点阻断、肿瘤疫苗接种等思路，能激活患者的免疫微环境。我国也在开展类似研究，成果显著。

　　**撰文 |**燕小六

　　2023年5月，知名黑色素瘤病理学家理查德·斯科莱尔（Richard Scolyer）被确诊出脑胶质母细胞瘤（GBM）。病理显示是预后最差的一种亚型，现有的标准治疗方案效果不佳，中位生存期约14个月。

　　理查德决定“放手一搏”：拿自己做试验，观察黑色素瘤创新治疗思路能否转化到GBM治疗中。“创新”体现在多方面，包括活检后尽早启动免疫治疗，先做多靶点的免疫检查点阻断再做手术切除，术后联合肿瘤疫苗接种等。

　　当地时间2024年4月29日，Nature Portfolio收到以理查德为“零号病人”撰写的预印版文章。文章称，这是全球首次在新诊断的GBM患者中尝试前述治理思路，它证实了切除术前进行免疫治疗的可行性。

　　复旦大学附属华山医院神经外科研究所免疫室主任、脑胶质瘤外科中心副组长姚瑜读了相关文章。他告诉“医学界”，该文在手术切除+放疗的标准治疗基础上，提出联合多种免疫治疗手段，从不同层面激活GBM患者的免疫微环境。我国也在开展类似研究，成果显著。

　　“GBM已经19年没有新的治疗方案问世。僵局亟待打破。”澳大利亚广播公司报道，理查德和诊疗团队已递交申请，将启动基于前述方案的全球首个临床研究。

　　理查德·斯科莱尔（Richard Scolyer，左三）和同事在澳大利亚黑色素瘤研究所门前合影。图源/Melanoma Institute Australia

　　应战“不好的预感”

　　理查德在肿瘤诊疗领域声名赫赫。他是澳大利亚黑色素瘤研究所（MIA）联合主席，《世界卫生组织皮肤肿瘤分类（2018年）》作者之一。

　　2023年，他获得国际病理学会澳大利亚分区“年度杰出病理学家奖”。就在颁奖前夕，理查德突发癫痫被送入急诊，经开颅活检被确诊为原发性GBM。

　　GBM是一种致死率极高的脑肿瘤。新诊断患者的标准治疗方案是手术加辅助放化疗等。但多数患者对此不敏感，复发率近100%，5年生存率不足5%。“急需寻找一种更有效的治疗思路。”《国际神经病学神经外科学杂志》2023年6月文章形容。

　　理查德和MIA的同事们商讨后，决定以他为唯一对象，开启一场“前所未有”的GBM治疗尝试。

　　活检明确病理后，理查德先做了1个周期的三联免疫检查点阻断（ICI）治疗。12天后，完成GBM切除术。再接着，他做了局部放疗，又经历单药免疫治疗、纠正免疫不良反应后继续接受多联ICI，以及4次个体化肿瘤疫苗接种。

　　图源/Nature Portfolio

　　姚瑜告诉“医学界”，相较于标准治疗，理查德的治疗过程确实有多处不同。

　　第一，他的手术被分成两步，先是像皮肤黑色素瘤那样做一个活检，通过病理确认是GBM后再行手术切除。“但按照我们临床实践经验，结合多种影像学特征等高度怀疑GBM后，一般是直接手术。并且，术中冰冻确认是肿瘤后，做安全范围内最大程度的切除术。”姚瑜说，针对占位效应特别明显的胶质瘤，手术需要及时快速开展，以最大程度地降低肿瘤负荷。

　　理查德曾解释自己的选择是“因为有不好的预感”。放弃常用的立体定向穿刺、选用创伤较大的开颅手术取样，是希望获得更多的组织样本，能进行更详尽的病理分析。

　　结果如他所料。理查德的肿瘤属WHO Ⅳ级、IDH野生型、MGMT未甲基化，几乎是GBM中预后最差的一类。但也有好消息：经过三联ICI后，组织内多处免疫细胞都有10倍以上增加，提示肿瘤微环境明显改变！

　　这归功于理查德诊疗方案的第二个不同，即在手术切除病灶前，进行PD-1、LAG-3、CTLA-4等3个免疫检查点阻断治疗。这里用到3种免疫治疗药物，目的是激活免疫系统，增强其杀灭癌细胞的能力。

　　姚瑜介绍，在理查德之前，这种先免疫治疗再行手术的“新辅助治疗”思路，在复发患者的临床研究里用过，且只使用1种免疫药物。可见，理查德使用ICI的时间更早、数量更多。

　　有学者表示担忧。澳大利亚广播公司援引分析称：“脑肿瘤进展很快，推迟手术一两周就可能导致患者失去手术机会。而且，多个免疫治疗药物联用会加剧脑肿胀等不良反应，患者可能立即死亡。”

　　前述预印版文章重点讨论了三联ICI的安全性、有效性。姚瑜认为，文章是想通过理查德的个案，说明部分GBM患者能耐受三联ICI，以及这有助于丰富肿瘤的免疫微环境、助力治疗。

　　图源/Richard Scolyer

　　更重要的或是个体化疫苗

　　在2023年10月召开的欧洲肿瘤内科学会年会上，理查德的好友、同事兼诊疗团队负责人乔治娜·朗（Georgina Long）在主会场做专题发言，介绍理查德截至当时的治疗情况。

　　“敢这么做，是因为我们在黑色素瘤诊疗中验证过相关思路。”乔治娜介绍，一方面，针对黑色素瘤的SWOG 1801研究显示，仅仅是将新辅助治疗向前挪3个周期，就能将患者在术后2年的无事件生存率提高近20%。另一方面，不同免疫源性的肿瘤存在免疫优化策略，有时双药免疫治疗就是优于单药。

　　当地时间2024年5月14日，理查德通过社交媒体宣布，治疗近1年后，自己病情稳定、未检出GBM复发迹象。他表示，自己留取了宝贵的生物样本，包括新辅助治疗前后的脑肿瘤样本，整个治疗过程中的血、粪样本，以及脑脊液样本等，未来会进行更详细的转化研究。

　　2024年3月19日，理查德·斯科莱尔在个人社交媒体发布了治疗10个月后的脑部复查结果。/Richard Scolyer

　　“这个生存期不算很惊奇。”姚瑜告诉“医学界”，理查德的肿瘤集中在左侧颞叶，最终切除范围有限。而按照华山医院的手术理念，同类病情者一般会做更大范围切除，联合放疗，生存期10个月以上是很常见的。

　　姚瑜更关心预印版文章一笔带过的“4次个体化肿瘤疫苗接种”。“这是他的第3个治疗特点，即在新辅助免疫治疗基础上，使用个体化的肿瘤疫苗。包括我们中心在内，有研究发现单药免疫治疗改善患者的总生存期有限，加用肿瘤疫苗才是诱导特异性免疫反应的关键。”

　　肿瘤疫苗取材于人体自身免疫细胞，经体外培养和抗原诱导激活，使其数量成千倍增多、增强靶向性杀伤功能，然后回输到人体，以增强机体的免疫能力。“这就像接种新冠疫苗、产生抗体一样。肿瘤细胞只要冒出一些苗头，免疫细胞就能灭掉它们。”姚瑜介绍。

　　根据姚瑜等编写的《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（第二版）》，相关技术包括肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、肿瘤新抗原疫苗等。最近几年，这一领域的好消息不断。

　　姚瑜等华山医院GBM团队成员是我国最早开展DC疫苗研究的。在即将召开的2024年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，姚瑜等人将报告一项随机、对照、双盲研究：在复发Ⅳ级GBM患者中，采用升级版DC细胞联合PD-1新辅助疗法，能激活特异性免疫反应，达到控制肿瘤生长的目标。

　　“这和前文所说的情况相似。不同的是，他（理查德）是个案报告，我们已经完成更大样本的临床对照研究。他采用了三联ICI，我们只用了一个，副作用更小。”姚瑜介绍，在华山研究中，能观察到非常神奇的特异性免疫反应，同时联合各种创新技术，如抗原提取技术、新型佐剂技术、可视化技术、临床手术新技术等，恶性胶质瘤的预后大幅改善。

　　2024年1月，乔治娜·朗（Georgina Long，左一）和理查德被评选为“2024澳大利亚年度人物”。澳大利亚总理在颁奖典礼上盛赞二人的研究成果能挽救成千上万生命。图源/SydneyConnect Image

　　打破困境

　　Robert H. Lurie综合癌症中心副主任罗杰·斯塔普（Roger Stupp）告诉媒体，理查德的情况令人鼓舞。免疫治疗极有可能是改变GBM预后的新型治疗方式。但现在要判断这种疗法是否有效，为时过早。

　　“理查德的生存期若达到18个月及以上，才称得上‘具有临床意义’。”罗杰表示。他是国际著名的神经肿瘤学家，术后联合放化疗的GBM标准疗法就是他于2005年提出的。

　　难点体现在多方面。首先，不论是免疫治疗还是肿瘤疫苗研发，迄今都缺乏大样本、支持实际疗效的临床试验结果。有的Ⅰ或Ⅱ期临床研究发现部分有效，有的Ⅲ期则认为无效。

　　原因之一或在于中枢神经系统存在血脑屏障这一特殊结构。这会阻止大多数抗肿瘤药物或细胞进入大脑。GBM具有特殊的免疫抑制性质，也会天然地抑制或躲避机体的抗癌免疫反应。

　　同时，免疫疗法要想起效，具有抗癌能力的免疫细胞必须进入肿瘤内部。但GBM患者的血管会发生功能失调，免疫细胞们难以抵达战场。

　　其次，治疗反应评估是个难题。早期进行免疫治疗会导致炎症反应，或出现独特的影像学改变，看起来像是疾病在进展。实际上，一部分患者仍可以获得长期生存、肿瘤消退等临床获益。据此，RNAO协作组制定“免疫疗法RANO（iRANO）”来确定反应，防止接受免疫治疗的GBM患者过早地被判断为无反应者。

　　姚瑜告诉“医学界”，在GBM赛道上，国内学者已经不仅仅是相关研究的跟随者。“我们已经建立了中国自己的脑肿瘤免疫图谱数据库，拥有自己的免疫治疗科研数据。在数据库中，我们发现新的治疗靶点，对GBM开创新的治疗方式意义重大。此外，我国原创性地发现GBM的分子免疫逃逸新途径和机制等，在国际上引起巨大反响。”

　　在姚瑜看来，针对恶性程度非常高的GBM，多联ICI、肿瘤疫苗等都是有希望的免疫治疗研究方向。他呼吁社会各界能多给医院一些资源，以便开展更多维度的研究。“相较于肺癌、乳腺癌等，GBM的发病数较少，比较难获得多个药品支持，要开展多药联合研究存在难度。”

　　专家简介

　　姚瑜

　　复旦大学附属华山医院神经外科主任医师，博士生导师，师从周良辅院士；

　　华山医院脑胶质瘤外科中心副组长，神经外科研究所免疫室主任；静安区领军人才；

　　科技部国家重点研发计划“肿瘤治疗性疫苗”课题负责人，成果入选SNO（2023年）ASCO（2024）；

　　《中华医学杂志》编委（2023-）

　　国家基金委重大研发计划和上海申康集团重大临床疑难攻关计划首席科学家；

　　2018年王忠诚中国神经外科青年医师奖青年医师奖；

　　2016年首届中国肿瘤青年科学家奖；

　　2021年度人民好医生称号（神经肿瘤）；

　　2019-2021连续三年中国好大夫（神经外科）；

　　2022年中央电视台（CCTV-1）在线大名医：健康中国行动推进委员会办公室/中国医院协会颁发；

　　2018版和2020版中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗共识制定专家组组长，中国中枢神经系统肿瘤免疫和靶向治疗论坛执行主席；

　　中国生命关怀协会精准医疗与细胞治疗专业委员会（二级学会）副主任委员；

　　《美国NCCN中枢神经系统肿瘤指南》翻译专家委员会（中国）副主任；

　　美国癌症登月计划（GBM AGILE）国际成员；Journal of Neuorology, Brain Pathology 审稿专家；

　　教育部研究生学位论文评审专家；2014-2017肿瘤科国家重点临床专科秘书；

　　国际神经外科联盟（WFNS）教官；国家卫健委能力建设和继续教育中心教官；

　　浙江大学校友会第三届理事；浙江大学校友会医药分会常务理事；

　　访学经历：美国Beth Israel Deaconess Medical Center，美国Mayo Clinic，Dana-Farber癌症中心，MD Anderson癌症中心。

　　参考文献：

　　1.Neoadjuvant Triplet Immune Checkpoint Blockade in Newly Diagnosed Glioblastoma(preprint). Nature Portfolio. doi.org/10.21203/rs.3.rs-4255559/v1.

　　2.Kirkwood, J.M. et al. Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma: primary results from the randomized, phase 3 CheckMate 76K trial. Nat Med. doi.org/10.1038/s41591-023-02583-2

　　3.Patel SP, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa2211437

　　4.中国医师协会脑胶质瘤专业委员会, 上海市抗癌协会神经肿瘤分会. 中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（第二版）. 中华医学杂志. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200714-02117

　　5.Linda M. Liau, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5370

　　6.Yu Yao, et al. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial.  Cancer Immunology, Immunotherapy. doi.org/10.1007/s00262-018-2232-y