因CMC问题，双艾组合美国上市遇阻_风闻

对于恒瑞医药来说，与60亿美元出海同步到来的，还有一个坏消息：双艾组合在美国的上市申报遇到了困难。

5月17日，恒瑞医药海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB，宣布收到FDA就卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾组合”）用于一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。

FDA在CRL中主要强调了两项内容：化学、制造和控制（CMC）问题；对在俄罗斯和乌克兰的关键临床试验中心的检查尚未完成。

也就是说，还需要整改生产问题，重新提交上市申请，双艾组合才能进入美国市场。

根据HLB方面披露的信息，FDA未对双艾组合的临床数据提出异议担忧。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上进行了回应，其表示CRL提出的问题并非根本性问题，可以通过其他方法解决。

但进度的延缓，依然给HLB带来极大的压力，公司股价应声暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

/ 01 / 双艾组合上市遇阻

2023年5月17日，Elevar宣布，已向FDA提交了新药上市申请，将卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联用，一线治疗不可切除肝细胞癌患者。

肝癌是个大赛道。根据GLOBOCAN 2020公布的数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤，死亡率高居第三。在患者群体不小的同时，这一赛道的临床未满足需求也真实存在。

因此，药企们打响了争夺晚期肝癌治疗的研发大战。而在各种联合疗法成为肿瘤界趋势后，靶向联合免疫治疗也为晚期肝癌治疗打开了思路，常见的组合是免疫检查点抑制剂+抗血管生成靶向药物。

双艾组合便是这种组合。其中，阿帕替尼能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长，同时改善肿瘤微环境，增强PD-1响应率，与PD-1联用起到1+1＞2的效果。

在临床试验中，双艾组合的协同作用也得到了证实。根据III期临床研究结果，无进展生存期(PFS)与总生存期 (OS)两个临床终点都达到了阳性结果。

具体来说，双艾组合与索拉非尼的中位PFS分别为5.6个月对比3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了48%；而中位OS分别为22.1个月对比15.2个月，死亡风险降低了38%。

值得一提的是，22.1个月的总生存期，超越了经典的联合方案T+A（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）在IMbrave150 三期临床试验的中位OS为19.2个月的记录，打破了不可切除的肝癌领域三期临床试验中的最长生存期记录。在安全性方面，双艾组合不良反应的发生率略高于索拉非尼。

临床数据不错。3月36日，Elevar 的母公司HLB也曾发布消息称，双艾组合已经完成了FDA新药审查的终审。“这次审查FDA没有提出任何导致新药许可障碍或延迟的特殊问题。因此，现在只留下了最后的许可程序，我们判断对新药许可的可能性和期待比以前高得多。”

在没有意外的情况下，FDA将在5月31日作出审议。然而，意外终究还是出现了。5月17日，HLB宣布其与恒瑞医药，于上午6:54收到了FDA的CRL。

/ 02 / FDA质疑恒瑞医药CMC

根据HLB的说法，CRL中主要强调了两个问题。

其一是化学、制造和控制（CMC）问题；其二是对在俄罗斯和乌克兰的关键临床试验中心的检查尚未完成。

所谓CMC全称为Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等，即药学研究部分。也就是说，双艾组合在产业化环节遇到了阻碍。

关于这一点，根据Korea Biomedical Review报道，HLB表示恒瑞医药在CMC检查期间面临轻微的批评，他们认为这些问题已经得到了充分解决。然而，FDA似乎对江苏对卡瑞利珠单抗生产过程的回应不满意。

虽然上述问题得到解决后，双艾组合依然有可能获得批准，但监管层面的不确定性让市场产生忧虑。有数据统计，FDA的完整回应函会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。

HLB公司CEO Jin Yang-gon表示，CRL是纠正和重新提交的指令，而不是拒绝。其表示，“我们非常接近让新药获得批准”。

然而，市场并不买账。消息公布后，公司股价应声暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

医药产业环节诸多，不仅对研发速度有要求，更考验临床研究、临床数据分析和申报注册、产业化等多个环节，每个环节都事关成败。

因CMC问题而临床研发、上市受阻的情况屡见不鲜。有数据显示，FDA在2008-2017年期间的完整回应函中，共计提出644个具体问题，其中CMC相关问题最为普遍，共出现125次，占总问题30.4%。而这些问题，又主要集中在biotech身上。

只是没想到，恒瑞医药也“翻车”了。