推行动物实验替代计划，临床前CRO巨头的“阳谋”_风闻

动物实验，可以说是当今世界最有争议的话题之一。

动物实验是目前新药开发必经的临床前验证过程，是推进人类医学与生命科学发展的必要的“恶”。某种程度上，动物实验≈临床前实验，其重要性不言而喻。

但在过去很多年里，动物实验一直受到挑战。

挑战首先来自伦理方面的争议。有数据显示，每年约有1亿只脊椎动物在世界各地进行实验；与此同时，有许多营利性的公司每年饲养与销售几千万只的实验动物，借以获取利润。数字背后，是伦理的拷问和公众对动物权益的担忧。

临床试验的高失败率进一步加剧了这种拷问与担忧。公众对动物实验的辩论愈发激烈，越来越多的人开始呼吁减少甚至禁止以动物为代价的实验。

在这样的背景下，动物实验的替代方案成为了科研领域的新趋势。类器官和器官芯片技术的发展，为寻找替代动物实验的方法提供了新的可能性。

但目前谈取代动物实验还言之过早，所有的替代方案尚需深入研究、积累数据和广泛验证。

4月16日，Charles River Lab宣布启动替代方法推进项目（AMAP），计划投入3亿美元来寻找动物实验替代方案。

当临床前CRO巨头决心自我革命，除了增加人道主义考虑，或许还有更多考虑。

实验动物受供需周期波动影响，价格容易暴涨。最典型如前两年的天价猴实验，大大增加实验成本。而由于监管的调查，Charles River Lab实验动物的相关业务也倍受考验。

随着科技的发展和社会的进步，我们有理由相信，未来将有更多的创新方案取代传统的动物实验，实现商业、科研与伦理的多重进步。在这条道路上，每一步的探索和尝试，都值得关注。

/ 01 / CRO巨头与监管的转变

替代方法推进项目（AMAP），是Charles River Lab（CRL）最新提出的战略计划。

作为临床前CRO巨头，药物发现和安全性评价业务是CRL最大的收入来源。不仅为客户提供安评服务，CRL本身也是实验动物的主要供应商。据《华尔街日报》早期报道，实验室研究中使用的每两只动物中就有一只来自CRL。

事实上，40年代的CRL也正是靠饲养、培育、出售实验小鼠起家的。而当动物实验争议愈发激烈，公司也因涉及柬埔寨猴子供应商非法进口动物的问题而受到调查，CRL正在努力通过寻找动物实验替代方案，来革自己的命。

按照CRL的说法，过去4年其已经为此投入了2亿美元，接下来5年还将投入3亿美元。而这一次的AMAP，则是希望通过投资人工智能解决方案来寻找药物候选分子，并与政策制定者合作，推动动物替代实验方案获得监管机构的更广泛接受。

事实上，过去几年，在社会各界的殷切敦促下，监管的态度已经有所转变。

2022年9月29日，美国参议院通过了FDA Modernization Act 2.0，曾引起业界广泛关注。核心原因在于，其中提到要终止“动物实验强制令”。

这一强制令设立于1938年，产生的诱因是多起严重的药品安全事故。

早期，药厂推出一款新药时，并不需要证明其安全性。而当众多安全事故爆发后，1938年美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。而用于人体之前，先在动物身上测试安全性，也成了过去几十年唯一的选择。

FDA modernization ACT 2.0则将取消了动物实验的强制令，原先法案中“动物（animal）试验”被替换为“非临床测试和试验（nonclinical tests and studies）”。

所谓“非临床测试和试验”，是基于细胞的分析、器官芯片和微生理系统、计算机模型、其他基于非动物或人类生物学的方法和动物试验。

也就是说，不再局限于动物实验，还可以采用细胞实验、生化实验等手段。这些替代方案均可用于申请FDA的豁免，以评估临床前阶段的药物安全性和有效性。

这项立法标志着一项重大转变，监管允许临床前研究采用更多替代方案，而不是仅仅依赖于动物实验。

FDA modernization ACT 2.0之外，美国还通过了另一项法案，生物类似药不再强制动物实验。在生物类似药“仿制”技术日益成熟、本就使用动物实验较少的情况下，不强制动物实验亦是水到渠成的一个平衡表态。

/ 02 / 替代方案的火热与现实

动物替代实验相对于传统的动物实验来说，除了增加人道主义考虑，其周期短效率高、实验系统与人类接近和可根据实验需求个性化设计等优势也值得关注。

加之近些年来，信息技术、测序技术、机器学习、细胞培育技术作为底层工具发展迅猛，给动物实验替代方案提供了应用落地的可能。

那么，替代方案有哪些？能取代动物实验吗？

目前看来，最有可能部分替代动物实验的技术方案，是类器官和器官芯片。这也是该领域最热门的研究领域。

类器官是指一种利用干细胞、祖细胞等在体外培养出的3D细胞培养物并具有一定的空间结构组织类似物，并具有类似器官功能的模型。

类器官培养与细胞培养不同的地方在于3D，细胞培养往往会出现贴壁生长，而类器官培养中，基质胶起到重要作用，它会形成一个立体结构，细胞就会在基质胶上生长，形成一定的三维结构，比如成管、成瘤等等。

其最大的优点在于，能在短时间内构建出高度模拟人体内真实情况的体外培养模型。因此，这也是测试药物治疗癌症和其他疾病的主流替代选择。

比如，美国南加州大学干细胞中心的研究人员利用人类多能干细胞(hPSC)培养肾脏类器官，以确定治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的潜在药物。

这些类器官由一两个类似于肾脏过滤单位的结构组成。科学家使用CRISPR-Cas9基因编辑技术灭活了PKD1或PKD2，从而在类器官中创建了囊肿，用于研究ADPKD。他们使用基因编辑的人类类器官进行了首次筛选，并确定了ADPKD的潜在治疗药物，包括喹唑啉。

尽管近些年来，类器官研究取得了巨大的进展，但并不意味着类器官可以马上替代动物试验，其仍面临不少的不足和缺陷。比如异质性，再比如其缺乏血管化结构、缺乏免疫细胞、器官系统化程度低等问题。针对这些问题，国内外企业也正在加快攻坚的步伐。

器官芯片则更进一步，以类器官为基础，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

目前，类似原理的微型仿生细胞培养芯片，已被成功应用在模拟不同的人体器官功能。美国德克萨斯农工大学的研究人员创建了第一个淋巴管芯片，以了解淋巴病理生理学和生理学背后的机械力，从而开发治疗淋巴管疾病的新靶点。他们认为其平台适用于淋巴和血液力学生物学、炎症和转化结果的临床前研究。

2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于器官芯片研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。这被视为器官芯片实验，首次取代传统动物实验，并正式被官方认可的标志性事件。

但器官芯片成功应用于IND申请有两个重要前提。其一，NCT04658472此前已被FDA批准用于其他适应证，已有安全性数据作为支撑，而器官芯片只是提供了新适应证的临床前疗效数据，并非完全取代动物实验；

其二，FDA批准该新药临床试验的适应证属于罕见病。而罕见病常因缺乏有效模拟病症的动物模型而难以开发治疗药物。

作为一项多学科高度交叉的前沿技术，器官芯片技术门槛较高。相较于欧美，国内发展较为早期，整体缺乏资金和政策系统性组织的支持。但包括艾玮得生物、大橡科技、子瞻医疗在内的药企正在努力追赶。

其中，大橡科技被外界称为器官芯片产业领导者，据称已经推出3款芯片产品，并在此基础上构建了肿瘤、肝、血脑屏障等多种器官芯片模型。

尽管如此，如何研发出兼顾仿生与通量特性、满足药物研发需求的器官芯片模型，以及产品的标准化、易用性、重现性等问题，大橡科技并未给出一个很好的答案。

/ 03 / 寻找平衡

出于技术和监管的种种限制，现在的替代方法只能针对部分产品，并不能覆盖所有的品类，所以极端的替代也并不现实。

也就是说，目前谈取代动物实验还言之过早。所有的替代方案尚需深入研究、积累数据和广泛验证。

毕竟，对于任何监管机构来说，科学始终是其决策的基础。尽管美国在2022年已经解除了动物实验强制令，但动物实验不可能被“一夜终止”。

动物实验在新药开发被用于安全性评价（毒理、安全性测试），在没有找到100%完全替代方法的前提下，临床前的动物实验仍然非常有必要。

一个新药必须要在两种动物中检验安全性，包括观察潜在毒副作用以及不同剂量下的表现，这一标准FDA并没有改动。FDA也明确表示，尽管制药公司争取尽可能少地使用动物，确保对其进行人道和适当的护理，但动物试验对于药物开发和确定实验化合物的毒性仍然至关重要。

因此，FDA modernization ACT 2.0法案更像是美国工业界、动保组织、政府多方面博弈之后取得的平衡结果。

那么，如果目前不能在动物实验与动物伦理中做单选，是否可以在两者之中找到最佳平衡呢？

早在几十年前，英国动物学家William Rusell和微生物学家Rex Burch就提出了3R原则，即减少（Reduction）、优化（Refinement）和替代（RepIacement），目的是努力做到不用动物做测试，或者用最少的动物做出最好的实验效果。

3R原则的提出，最初多是出于人道主义考虑，早期学者们的努力方向也多是在动物福利和动物实验之间寻求平衡点，替代仅作为其中一种方法存在。

而随着社会经济的发展和公众认知的提高，动物替代实验方案愈发受到重视，这也是科学评价体系的转化。

当前，在化妆品领域和部分医药领域，已经可以实现应用动物替代方法进行试验。20年前，欧盟便已经全面禁止所有针对化妆品成品的动物实验。

化妆品是外部用品，安全评价技术相对药品来讲要简单，目前的体外技术是完全可以实现的。近十几年来，也有多种毒性测试替代方法获得监管认可，如皮肤腐蚀试验、皮肤刺激试验、经皮肤吸收试验、眼刺激试验、皮肤过敏试验、光毒性试验等。

此外，动物实验替代方法还包括应用于热源试验、疫苗生产、生物制品测试等医疗领域的方法。这些方法被欧洲药典、人用药品注册技术要求国际协调委员会等法规接受。比如，脊髓灰质炎疫苗的毒力测试废除了猴子实验，改用体外培养的细胞；生物制品的热源实验废除了兔子实验，改用血细胞测试等。

但正如前文所述，由于多方面的原因，目前做不到完全替代。

科技进步始终是动物实验替代方法得以发展的驱动力量。而动物替代所解决的问题远不只是“兔兔那么可爱，怎么可以杀兔兔”，况且，即使兔兔试过了，也未必百分之百可靠。

现阶段我们基于现实，需要的是一种平衡。立足长远，需要的则是更高效、更精准和更仁慈的替代方法进行试验，并使试验结果转化、应用在人类身上。