研究人员利用粪便细菌破解微生物组以治疗癌症 - 彭博社

插图：Daniele Castellano 为彭博商业周刊提供在法国东南部里昂郊区的MaaT Pharma制造中心，每隔几个月就会收到大量人类粪便。从一辆白色快递车上，冷藏样本——单独包装在密封袋中——被迅速送往生物安全实验室。在那里，一名技术人员向每个袋子注入化学溶液。这使内容物液化，以最大化可以提取的，呃，材料的体积，同时保护细菌免受损害。

这种小心是因为粪便是用于一种新兴医疗治疗的原料，该治疗利用粪便中的细菌来改善患者的肠道健康。如果这个想法让你忍俊不禁，你并不孤单——甚至在这个领域工作的人也承认校园幽默的几乎无限潜力。但这是一项非常严肃的事业：MaaT是利用粪便基础疗法治疗癌症的先驱。

捐赠者的条件比献血者更为严格。标准包括年龄在18到65岁之间，体重健康，并且没有消化问题或抑郁症、糖尿病或高血压等慢性疾病。捐赠者在过去三个月内不能服用任何抗生素，家中不能有生病的孩子，过去六个月内不能前往感染风险高的地方。他们还必须接受三次体检、重复抽血和鼻拭子检查，以筛查超过50种传染病。

来自起始材料（粪便）的样本准备好进行病原体检测以确保安全。摄影师：吉约姆·梅热万“我们向捐赠者强调，他们的捐赠将用于治疗非常非常重病的患者，其中一些人即将去世，”MaaT的首席技术官卡罗尔·施温特说。“他们应该告诉我们关于他们生活的一切。”

这个概念并不像听起来那么奇怪。人类的排泄物是微生物的丰富来源，包括生活在我们身体内外的细菌、真菌和病毒。尽管一些健康从业者可能会让你相信，但微生物组——每个人独特的微生物组合的统称——与我们身体其他部分之间的确切关系仍然只有部分被理解。但科学家们一致认为，微生物组对包括药物代谢、抵御病原体以及影响情绪和大脑功能等广泛活动至关重要。MaaT相信，补充有益微生物将改善癌症药物的效果，同时保护患者免受化疗等治疗的免疫破坏和恶心影响，这些治疗有导致感染和营养不良的风险。“我不指望我的产品能治愈癌症，”施温特说。“但它可能是额外的一步。”

对基于微生物组的治疗理念持怀疑态度是很容易的。近年来，公众对这一概念的认识激增，与之相关的可疑主张和彻头彻尾的江湖医生现象也随之增加。去任何药店，你会发现从超加工零食和汽水到含有活细菌的面霜和洗发水的各种产品。快速的谷歌搜索会带出大量关于你自己微生物组的映射服务的广告。（这些公司往往建议服用他们自己专有的益生菌配方作为解决感知问题的补救措施。）然而，粪便移植背后有坚实的医学科学支持。事实上，十年来，它们已成为治疗由一种名为Clostridioides difficile或C. diff引起的严重腹泻复发的确立治疗方法。

通往更广泛商业化的道路并不平坦。只有两个基于微生物组的治疗获得了美国食品和药物管理局的批准，许多其他有前景的产品却被抛在了后面。一个问题是，研究人员仍然不完全清楚哪些粪便细菌是最有效的，或者哪些会影响特定疾病。（例如，可能对抑郁症有帮助的东西对糖尿病可能没有任何影响。）因此，为了降低意外去除重要成分的风险，MaaT采取了与一些竞争对手不同的方法，通过提供粪便中发现的全谱微生物群，而不是缩小到少数几种细菌株。这种方法在早期试验中已被证明成功，MaaT现在接近成为第一家获得癌症治疗相关微生物组产品批准的公司。

左侧：药物候选MaaT013，正在进行针对移植物抗宿主病的三期试验，存储在MaaT的制造设施中，温度为-80°C。冷冻干燥机保存肠道细菌，以制造MaaT033，这是一种改善血癌患者生存率的口服治疗。摄影师：Guillaume Megevand为《彭博商业周刊》拍摄其主要产品的晚期试验，MaaT013，是一种针对骨髓移植后致命并发症的治疗，称为移植物抗宿主病，预计将在接下来的几个月内报告结果。初步结果的迹象非常乐观。上个月，研究人员报告了一项对154名因同情原因接受治疗的患者的研究结果。在那些已经失败于标准治疗的患者中，12个月时仍然存活的比例为49%，而预期的生存率约为15%。巴黎Stifel Financial Corp.的生物技术分析师Clemence Thiers表示，尽管该特定治疗的市场相对较小，但证明基于微生物组的治疗可以提高癌症患者的生存率将对该领域“具有突破性意义”，为其他产品铺平道路。如果试验失败，这不仅可能对MaaT造成灾难，还可能阻碍该领域的其他投资。“所有关注此事的人都在等待他们的结果，”Thiers说。

将人类废物用作药物的概念有着令人惊讶的悠久历史。在4世纪的中国，一位医学从业者描述了一种不太可口的严重食物中毒疗法：一种由健康人干燥或发酵的粪便制成的 黄色汤。类似的转移在几个世纪中偶尔被用来治疗人类和动物，但该程序仍然很基础，声誉类似于蛇油。然后，在1958年， 本杰明·艾斯曼，科罗拉多州一所美国退伍军人管理局医院的外科主任，将产房中女性的粪便——推测她们可能是健康的——转化为一种灌肠剂，用于治疗四名严重肠道炎症的患者。他们在数小时内康复，艾斯曼在医学期刊上的报告引起了一些关注。但该治疗从未进入主流，部分原因是人们的厌恶程度，部分原因是没有基于证据的协议来向医生解释如何安全有效地进行该程序。因此，在接下来的半个世纪里，转移主要由一小部分地下医生网络进行，针对那些患有致命或致残的胃肠疾病的患者，他们准备尝试任何方法。

直到世纪之交，现代分子工具才帮助激发了人们对粪便治疗潜力的兴趣。2007年，美国国立卫生研究院启动了 人类微生物组计划，研究生活在身体内外的所有细菌及其如何影响健康和疾病的方式。这个为期十年的项目发现，这些外来生物的数量是人类细胞的10倍。肠道是这些微生物最丰富的来源，约有100万亿微生物栖息在其26英尺长的管道中。它们通过与免疫细胞的复杂相互作用产生维生素、激素（如多巴胺）和调节炎症的化学物质。微生物组的医学相关性在2013年变得尤为明显，当时阿姆斯特丹的医生 报告了一项随机对照试验的结果，该试验比较了供体粪便与当时标准抗生素治疗在 C. diff 感染患者中的有效性。由于移植接受者的改善如此显著，该试验因伦理原因提前终止，因为不再合理地将治疗保留给研究中的其他人。

除了这些显著的临床结果，研究人员还观察到移植受者的粪便细菌多样性显著增加。这一突破不仅验证了粪便微生物移植的潜力，还点燃了更广泛的探索微生物组增强其他医疗应用的热情。

伊莎贝尔·德·克雷穆（Isabelle De Cremoux）是一位管理着11亿欧元（12亿美元）生命科学领域投资的风险投资家，她也是这一热潮的一部分。她投资了100多家与微生物组研究相关的公司，但她还想找到一些具体的东西：一家在癌症治疗中使用完整的粪便微生物生态系统，而不是选择某些菌株的公司。当她找不到时，她聘请了赫尔维·阿法加德（Hervé Affagard），一位受过信息技术工程培训并拥有生产系统背景的工程师，来创建这样一家公司。为了弥补他缺乏科学经验的不足，阿法加德与微生物组科学的先驱之一乔尔·多雷（Joël Doré）合作，他在法国国家农业、食品和环境研究所研究肠道微生物已有40多年。（他的研究被引用超过76,000次。）

多雷、阿法加德和施温特（Schwinter）。摄影师：吉约姆·梅热万（Guillaume Megevand）为《彭博商业周刊》拍摄当多雷专注于保存粪便中微生物组的技术时，阿法加德与医生会面，探索潜在的应用。在这次外联中，他遇到了穆罕默德·莫赫提（Mohamad Mohty），巴黎历史悠久的圣安托万医院的血液学和细胞治疗负责人。莫赫提最近发现了一个偶然的发现：当他使用粪便移植治疗骨髓移植患者的C.diff感染时，他们似乎也避免了潜在致命的移植物抗宿主病，这是一种发生在约30%至50%接受供体血干细胞患者中的并发症。阿法加德和莫赫提一起集思广益，想出了一个想法：如果他们在患者刚被诊断为癌症且其微生物组尚未受损时收集粪便，然后将这些材料加工成可以在骨髓移植前施用的灌肠剂呢？在莫赫提作为医疗顾问的支持下，德·克雷穆提供了200万欧元的初始资金，MaaT于2014年12月启动。

不到两年后，MaaT开始了针对急性髓性白血病患者的首次临床试验。研究的调查者，包括Mohty和Doré，发现两次灌肠治疗可以重建90%的患者因治疗而受损的肠道微生物群。然后他们遇到了一个障碍。预处理筛查发现，超过一半的患者在肠道中携带抗生素耐药细菌，这使他们无法接受自己的粪便。MaaT需要从健康捐赠者那里获取材料。然而，从单一捐赠者获取粪便的风险在于，可能会产生不同批次之间差异的产品，导致临床结果不一致。“十年前，行业在寻找‘超级捐赠者’——一个能够治疗任何人的捐赠者，”MaaT首席技术官Schwintner说。“这已经完全被放弃，因为它并不存在。我们从未找到过。”

MaaT技术人员从起始材料中收集样本以测试安全性。摄影师：Guillaume Megevand为《彭博商业周刊》拍摄MaaT的科学家们决定，下一步最好的选择是将来自多个人的粪便结合在一起。通过对每次捐赠进行详细的基因组分析，公司混合和匹配材料以创建池化批次。这确保每次治疗都包含可重复的核心微生物比例，并提高患者从兼容捐赠者那里获得微生物的几率。Schwintner将其比作餐厅提供多种菜单选择，以提高食客享用美味餐点的几率。“这正是患者所经历的，”她说，“他们每个人都在接受或植入从完整菜单中挑选的适当细菌。”通常，混合中的捐赠者越多，治疗的反应就越好。“这很有道理，”她说，因为我们有自己的微生物群，“而不是所有的微生物都能和睦相处。”

在MaaT收集的250份粪便样本中，有一个人脱颖而出。这个被称为 Chouchou——法语中的“亲爱的”——这位匿名的超级捐赠者已经捐赠了六年，持续提供的粪便样本具有施温特所描述的理想微生物多样性和丰富性。Chouchou是一名法国国籍的捐赠者，他将捐赠者收到的资金——高达5000欧元——捐给慈善机构。

将这些捐赠转化为药品的过程是一项微妙的业务，远离你在Reddit上找到的自制故事。一位用户建议使用最近清洗过的厨房搅拌机 (!) 将不到五小时的新鲜捐赠粪便“与生理盐水以低速混合，直到液化。”其他人讨论在自我施用前通过咖啡过滤袋或筛子进行过滤，使用非处方灌肠套件进行自我施用。（建议之后侧卧。）这不仅令人厌恶且不卫生，还可能传播感染性寄生虫和细菌，后果可能非常严重。即使在医疗环境中，这也是一种危险。2019年，一名骨髓移植患者去世，另一名肝硬化患者在接受实验性 基于粪便的口服疗法 后因血流感染需要住院治疗，该疗法在波士顿的麻省总医院进行研究。后来发现，这些胶囊含有来自单一捐赠者的多重耐药 E. coli 细菌，促使FDA对粪便微生物移植发出警告，并要求对捐赠者的粪便进行耐药细菌筛查。在一篇解释该事件的 论文 中，研究人员表示，开发治疗性微生物混合物是一个重要的医学目标，并且需要继续努力改善捐赠者筛查。医院发言人表示，他们没有进一步的评论。

MaaT专利的医疗设备用于粪便采集，安全地保存肠道微生物组。一名MaaT技术人员接收装有样本的箱子，这些样本存放在确保质量和合规性的冷链袋中。摄影师：Guillaume Megevand为《彭博商业周刊》拍摄MaaT并未参与任何事件，但必须遵守随之而来的更严格的安全措施。在申请捐赠的人中，只有约2%被接受。这些人必须亲自前往法国西部的采集点网络。这不仅仅是上厕所的问题。对激活免疫系统和执行维持生命功能至关重要的细菌对空气极为敏感，因此它们会迅速降解。为了绕过这个问题，Affagard专利了一种他称之为“无人机”的小工具，当肠道细菌在2°C到8°C（36°F到46°F）存储时，可以将其存活期延长至72小时。这是一种面包盘大小的紫色设备，带有四个塑料臂，看起来更像是保鲜盒而非医疗级设备。移除一个圆形盖子，Affagard展示了一个旨在保持粪便的袋子。“你把它放在马桶上。当你完成后，你移除氧气。”他演示时，挤压袋子的半透明塑料，通过密封装置排出杀菌空气，这也有助于防止污染。

对Affagard来说，这个追求既是职业的也是个人的。2015年，在公司成立不久后，他决定对来自他母亲的样本进行前沿测试。几年前，她被诊断为炎症性肠病，但Affagard并不相信这就是全部故事。结果花了六个月才回来，而且结果并不好。她的肠道中充满了一种叫做Proteobacteria的细菌，已知会引发炎症。她的医生知道这不健康，但并不知道这具体意味着什么——或者该如何处理。一周后，她被诊断为胰腺癌。手术时已经太晚了，她几个月后去世。像Affagard对他母亲进行的测试现在可以在几天内完成，且成本仅为以前的一小部分。科学家们现在也知道，她结肠中发现的细菌群是一个预测标志，预示着导致她去世的癌症。如果MaaT一切顺利，可能很快会有更多的治疗选择。“这真的在于采取一种迄今为止未被采用的方法来改变患者的轨迹，”Affagard说。他看到一个未来，在这个未来中，操控肠道微生物组将成为临床医生可用的一系列治疗方法的一部分。“你将会有免疫疗法、手术、化疗，还有微生物疗法。”

用于制造MaaT033的冷冻干燥机，这是一种改善血癌患者生存率的口服治疗药物。MaaT针对移植物抗宿主病的主要药物候选者MaaT013在公司的生产设施中解冻。摄影师：Guillaume Megevand为《彭博商业周刊》拍摄为此，MaaT已经划定了新工厂的土地，预计到2030年可以将制造能力提高十倍。粪虫像酸面团酵母一样生长。如果你将它们保持在适宜的条件下——体温和有限或没有氧气——并给予适当的饲料，它们会呈指数级繁殖。MaaT的研究团队现在可以在15天内从不到一茶匙的液体粪便中生产4,000升（1,057加仑）的粪便微生物。在Affagard对未来的设想中，将使用人工智能来混合和匹配在MaaT庞大的冷冻粪便样本库中从巨型孵化器中培养的肠道微生物批次。这些细菌随后可以被冷冻干燥并转化为更方便的口服制剂，戏称为“粪丸”。这种胶囊是不透明的白色，没有气味，因为粪便细菌已经被干燥，直到它们进入肠道才会复活。尽管仍然存在潜在的“恶心”因素，但对于患者来说，这比目前的灌肠方法要舒适得多。而且成本更低：阻碍微生物疗法普及的一个因素是其相对较高的费用，分析师估计每个治疗过程的费用可能在数万美元，甚至超过130,000美元。是否由保险覆盖在不同国家、产品和保险公司之间差异很大。

Affagard 正在寄希望于临床试验的积极结果，以吸引更多资金雄厚的投资者支持，来资助这些基于人工智能的实验性疗法所需的研究。（大规模试验通常需要数亿美金。）目前正在进行的试验包括一项针对接受免疫检查点抑制剂的黑色素瘤患者的中期研究，特别是百时美施贵宝公司的畅销疗法 Opdivo 和 Yervoy。这些药物通过阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质，已将晚期皮肤癌的诊断转变为一种潜在可治愈的疾病。该试验正在探索 MaaT 的治疗是否能提高这些药物的有效性并减少副作用。这些救命药物伴随着高风险的并发症，包括皮疹、腹泻和恶心，并可能导致甲状腺、肝脏和肺部的炎症。该公司迄今已筹集了 1.3 亿欧元，其中约 2500 万欧元为赠款。Affagard 表示，MaaT 至少需要 3 亿至 5 亿欧元来实现其扩展计划。

MaaT033，一种口服制剂，正在进行中期试验，作为提高血癌患者生存率的治疗。摄影师：Guillaume Megevand 为彭博商业周刊拍摄有更便宜但较慢的方法来增强你的微生物组，詹妮弗·瓦尔戈说，她是休斯顿MD安德森癌症中心的外科肿瘤学和基因医学教授。她表示，每天从全食物中摄入至少20克纤维可能足以让一些患者维持最佳微生物组，同时帮助防止没有该疾病的人患癌症。尽管如此，她仍然相信这项研究。“最终，我认为这将影响所有癌症患者，”瓦尔戈说。虽然肠道微生物在癌症风险中的确切作用仍然未知，“人们得癌症是有原因的。导致这一结果的部分因素可能是肠道中的失调。”此外，几十年来鼓励人们重新调整饮食的尝试表明，这比说起来容易得多。

过去十年，开发基于微生物组的治疗的公司与几乎所有世界上最大的制药公司达成了交易或合作，彭博社的数据表明。例如，默克与英国的Microbiotica合作开发癌症治疗，而赛诺菲正在研发一种 基于微生物组的痤疮疫苗。Affagard表示，MaaT吸引了大牌的兴趣，但他目前的重点是确认其基于人工智能的配方方法的有效性。“我对我们迄今为止积累的数据感到自信，但我们需要证明这一点，”他说。“如果有效，潜力是无限的。”接下来阅读：科学家们正在偏远丛林中寻找下一个大流行病毒